محققان پروتئینی را شناسایی می‌کنند که باعث متاستاز سرطان می‌شود و یک هدف درمانی بالقوه جدید ارائه می‌کند

متاستاز سرطان یکی از دلایل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان است. یک تیم تحقیقاتی در دانشگاه سیتی هنگ کنگ (CityU) اخیرا پروتئینی را شناسایی کرده اند که باعث مهاجرت سلول های سرطانی کبد و پانکراس و متاستاز می شود و با کوتاه شدن زمان بقای بیماران مرتبط است.

یافته‌های تحقیق توسط مدل‌های in vitro و in vivo تأیید شده‌اند که با داده‌های بالینی پشتیبانی می‌شوند و انتظار می‌رود که یک هدف بالقوه جدید برای درمان سرطان ارائه کنند. این مطالعه در مجله منتشر شد سرطان مولکولی، تحت عنوان “Lysyl hydroxylase LH1 با تثبیت Septin2 برای تقویت شبکه اکتین، مهاجرت محدود و متاستاز سلول های سرطانی را ترویج می کند.”

متاستاز سرطان یک فرآیند پیچیده است. سفتی در تومورها و بافت‌های اطراف آن همراه با رشد تومور افزایش می‌یابد، که فضاهای محدود یا مسیرهای کانال مانند منافذ را برای مهاجرت سلول‌های تومور و متاستاز در انواع مختلف سرطان ایجاد می‌کند. پروفسور مایکل یانگ منگسو، نایب رئیس (تحقیق و فناوری) و یونگ کین من، استاد علوم زیست پزشکی در CityU، که رهبری تحقیقات بین نهادی را بر عهده داشت، گفت: این مهاجرت محدود همچنان نامشخص است. هدف ما مطالعه عمیق مکانیسم متاستاز سرطان و شناسایی ژن‌ها و پروتئین‌های جدید مرتبط با آن است.

کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) شایع ترین نوع دومین عامل مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است – سرطان کبد. آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) یکی دیگر از سرطان های بسیار تهاجمی با نرخ بقای پنج ساله کمتر از 10 درصد است. هر دوی آنها دارای ویژگی معمولی تومورهای جامد با رسوب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی (ECM) حاوی منافذ محدود یا مسیرهای کانال مانند هستند که مهاجرت سلول های سرطانی را امکان پذیر می کند. بنابراین تیم این دو نوع سرطان مختلف را به عنوان افراد مورد مطالعه انتخاب کردند.

توسعه روش هایی برای مطالعه مکانیسم مهاجرت

با همکاری بیمارستان دوم دانشگاه پزشکی چونگ کینگ (CQMU)، تیم پروفسور یانگ ابتدا نمونه های HCC و PDAC را برای تجزیه و تحلیل از 153 و 63 بیمار که قبل از جراحی شیمی درمانی یا رادیوتراپی دریافت نکرده بودند، جمع آوری کردند. این تیم همچنین رده های سلولی سرطان کبد انسان و سرطان پانکراس را از مؤسسه ملی بهداشت در ایالات متحده به دست آورد.

پروفسور یانگ توضیح داد: “چالش اصلی شبیه سازی ریزمحیط پیچیده سرطان بود.” اما کمبود مدل‌های مطالعاتی برای مهاجرت سلولی در محیط محدود وجود دارد. بنابراین ما مجموعه‌ای از پلتفرم‌های چند بعدی و مدل‌های دوبعدی و سه بعدی in vitro و in vivo را برای مطالعه جامع فرآیند مهاجرت سلولی ایجاد کردیم.

این پلتفرم‌ها و مدل‌ها شامل تراشه‌های میکروسیال برای مهاجرت سلولی تک سلولی و سلولی جمعی و هیدروژل‌هایی با سختی‌های مختلف برای سنجش‌های تهاجم سه بعدی برای شبیه‌سازی محیط in vivo هستند. این تیم همچنین از توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) و کروماتوگرافی مایع – طیف‌سنجی جرمی (LC-MS) برای تعیین ژن‌ها و پروتئین‌های متفاوت در بافت‌های سرطانی استفاده کردند.

LH1 به عنوان یک عامل کلیدی در ترویج مهاجرت محدود سلول های HCC و PDAC

بر اساس تجزیه و تحلیل ترانس کریپتومی با NGS و آنالیز پروتئومی با LC-MS، تیم پروتئینی به نام لیزیل هیدروکسیلاز 1 (LH1) را به عنوان یکی از قابل توجه ترین پروتئین هایی که بیش از حد بیان شده در بافت های HCC شناسایی کردند. تراشه‌های میکروسیال و مدل‌های تهاجم سه بعدی که آنها توسعه دادند، توانایی LH1 را برای ترویج مهاجرت محدود در سطوح چند بعدی، از جمله سرعت و ظرفیت تهاجم سلول‌های HCC و PDAC نشان دادند. اثرات را می توان با از بین بردن بیان LH1 سرکوب کرد.

آنها همچنین نشان دادند که LH1 می تواند Septin2 (SEPT2) را متصل و تثبیت کند، پروتئینی که نقش اساسی در آماده سازی سلول ها برای تقاضای بالای مهاجرت مکانیکی دارد تا تشکیل شبکه اکتین را تقویت کند. شبکه اکتین پویاترین عنصر اسکلت سلولی است، در سراسر سیتوپلاسم سلولی توزیع شده است و مکانیک و حرکت سلولی را کنترل می کند. بنابراین، افزایش شکل‌گیری شبکه اکتین می‌تواند مهاجرت محدود و متاستاز سلول‌های HCC و PDAC را تقویت کند.

سطح بیان شده LH1 بالا منجر به پیش آگهی بد برای بیماران سرطانی می شود

تیم تحقیقاتی همچنین ارتباط بین LH1 و پیش آگهی (یعنی توسعه بیماری و احتمال عود) بیماران HCC و PDAC را تجزیه و تحلیل کردند. نمونه های بالینی نشان داد که بیماران با بیان LH1 بالاتر، همراه با پیش آگهی ضعیف، تنها نیمی از میزان بقای گروه بیان LH1 پایین را داشتند.

علاوه بر این، بیماران HCC و PDAC با بیان LH1 بالا، زمان بقای کلی کوتاه‌تری را از تاریخ تشخیص تا مرگ به ترتیب 39 و 17 ماه تجربه کردند، در مقایسه با 86 و 22 ماه برای بیماران با سطح پایین‌تر LH1. همچنین زمان بقای بدون بیماری آنها از درمان اولیه تا عود بیماری به ترتیب 11.5 و 14 ماه بود که در بیماران با سطح LH1 پایین 41 و 19 ماه بود.

پروفسور یانگ گفت: پلتفرم‌ها و روش‌هایی که ما ایجاد کرده‌ایم، رویکرد منحصر به فردی را برای مطالعه مهاجرت محدود سلول‌های سرطانی ارائه می‌کنند. ما نشان دادیم که LH1 با تثبیت SEPT2 باعث مهاجرت محدود و متاستاز سلول های سرطانی می شود و LH1 بالا با پیش آگهی ضعیف بیماران HCC و PDAC مرتبط است. انتظار می رود یافته ها یک هدف جدید بالقوه برای تشخیص سرطان و توسعه دارو ارائه دهند.