تیم‌ها مکانیسم ورود سلولی SARS-CoV-2 و هدف درمانی COVID-19 را شناسایی می‌کنند.

مطالعه ای که توسط دانشمندان دانشگاه باپتیست هنگ کنگ (HKBU) انجام شد، یک پروتئاز به نام MT1-MMP را شناسایی کرد که عامل اصلی میزبانی در پس عفونت ویروس SARS-CoV-2 در بدن انسان است که منجر به عفونت کووید می شود. -19 و نارسایی چند عضوی. با استفاده از آنتی بادی انسانی به نام 3A2 که می تواند فعالیت MT1-MMP را مهار کند، بار ویروسی موش های آلوده تقریبا 90٪ کاهش یافت. تیم تحقیقاتی همچنین نشان داد که پروتئاز یک هدف درمانی بالقوه برای COVID-19 است.

یافته های تحقیق در منتشر شده است ارتباطات طبیعت.

ACE2 به عنوان یک گیرنده برای ورود به سلول SARS-CoV-2

واکسیناسیون می تواند از افراد در برابر COVID-19 و عوارض بالقوه آن محافظت کند، اما همیشه در افراد با سیستم ایمنی ضعیف یا در برابر برخی از انواع نگران کننده COVID-19 مؤثر نیست. بنابراین، توسعه یک درمان موثرتر برای COVID-19 یک چالش بزرگ در دوران پس از واکسن باقی مانده است. درک مکانیسم ورود سلولی SARS-CoV-2 برای مهار گسترش ویروس حیاتی است و همچنین به جستجوی درمان‌های جدید COVID-19 کمک می‌کند.

SARS-CoV-2 به آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2)، پروتئینی که در غشای سلول های انسانی یافت می شود، به عنوان گیرنده آن برای ورود به سلول نیاز دارد. علیرغم اینکه ریه ها ارگان اصلی تحت تاثیر عفونت SARS-CoV-2 هستند، تنها بخش کوچکی از سلول های ریه ACE2 را بیان می کنند.

مطالعات قبلی نشان داد که عفونت اندام‌هایی با سطوح پایین بیان ACE2 توسط SARS-CoV-2 توسط شکل محلول ACE2 ممکن می‌شود. ACE2 محلول به SARS-CoV-2 متصل می شود، ویروس را به سلول هایی با سطح بیان ACE2 پایین می برد و ورود آن را به سلول ها تسهیل می کند.

MT1-MMP واسطه ورود سلول SARS-CoV-2 است

یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی دکتر خاویر وونگ هوی لئونگ، استادیار بخش آموزشی و تحقیقاتی دانشکده پزشکی چینی در HKBU، با همکاری دکتر یوان شووفنگ، استادیار گروه میکروبیولوژی در دانشگاه هنگ کونگ، بیشتر مطالعه کرد که چگونه تنظیم فیزیولوژیکی ریزش ACE2 محلول به علت COVID-19 کمک می کند.

این تیم دریافت که عفونت SARS-CoV-2 منجر به افزایش فعال شدن MT1-MMP، یک پروتئاز حیاتی برای بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی می شود. MT1-MMP واسطه انتشار ACE2 محلول از سلول های بیان کننده ACE2 است. این ACE2 محلول به نوبه خود به پروتئین های سنبله SARS-CoV-2 متصل می شود و آن را به سلول های غیر عفونی با سطوح پایین بیان ACE2 می رساند.

قابل‌توجه، تیم نشان داد که معرفی ACE2 محلول در انسان، SARS-CoV-2 را قادر می‌سازد تا ریه‌های یک سویه موش آزمایشگاهی (موش C57BL/6) را که به دلیل ناسازگاری با SARS-CoV-2 به طور طبیعی مستعد ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 است، آلوده کند. ACE2 موش و پروتئین های اسپایک ویروسی. این یافته‌ها مکانیسمی را آشکار می‌کند که توسط آن ویروس آنزیم‌های میزبان را می‌رباید تا عفونت‌پذیری آن را افزایش دهد و باعث ایجاد عفونت‌های چند عضوی شود.

آنتی بادی 3A2 فعالیت MT1-MMP را مسدود می کند

برای مطالعه عملکرد MT1-MMP و چگونگی تأثیر آن بر عفونت ویروسی، محققان از سلول های انسانی برای ایجاد ارگانوئیدها استفاده کردند، یک ساختار بافتی سه بعدی که در شرایط آزمایشگاهی رشد کرده و شبیه اندام های مختلف در آزمایشگاه است.

آنها کشف کردند که مسدود کردن فعالیت MT1-MMP با آنتی بادی مونوکلونال 3A2 به طور موثر سطح ACE2 محلول را کاهش می دهد و درجه عفونت SARS-CoV-2 را در ارگانوئیدهای ریه، قلب و کبد انسان 60 تا 80 درصد کاهش می دهد. نتایج ثابتی با استفاده از سویه اصلی SARS-CoV-2 و همچنین انواع نگران کننده مانند دلتا و اومیکرون به دست آمد. نتایج نشان می دهد که MT1-MMP یک عامل میزبان اصلی است که ورود سلول SARS-CoV-2 را واسطه می کند و همچنین یک هدف درمانی بالقوه برای داروهای COVID-19 است.

محققان بیشتر اثرات استفاده از 3A2 را در مدل کووید-19 موش آزمایش کردند. گروهی متشکل از 11 موش با 3A2 یا گروه شاهد تحت درمان قرار گرفتند. در این آزمایش از موش‌های مسن‌تر استفاده شد، زیرا سن یک عامل خطر اصلی برای علائم شدید و مرگ و میر ناشی از COVID-19 است. نتایج نشان می‌دهد که 3A2 بار ویروسی SARS-CoV-2 را تقریباً 90 درصد کاهش داده و آسیب بافت ریه ناشی از عفونت را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهد.

MT1-MMP به عنوان یک هدف درمانی

دکتر وونگ گفت: “دو چالش عمده در مورد تولید داروهای کووید-19 این است که چگونه می توان نتایج درمان را برای بیمارانی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند بهبود بخشید، و چگونه می توان اثربخشی داروها را در گونه های مختلف ویروسی حفظ کرد. 3A2 پتانسیل خوبی برای تبدیل شدن دارد. یک داروی موثر برای درمان COVID-19 زیرا به جای اینکه ایمنی بیماران را تقویت کند یا مستقیماً روی ویروس تأثیر بگذارد، با فعالیت MT1-MMP مخالفت می کند.

“مطالعات قبلی ما نشان داده است که 3A2 همچنین از چاقی و دیابت محافظت می کند، دو عامل خطر اصلی برای علائم شدید و مرگ و میر ناشی از COVID-19. بنابراین، 3A2 می تواند به ویژه برای گروه های در معرض خطر، از جمله افراد مسن و افراد مبتلا به متابولیک مناسب باشد. همچنین می‌تواند در برابر کروناویروس‌های نوظهور در آینده مؤثر باشد، زیرا ACE2 دریچه‌ای برای بسیاری از این ویروس‌ها با مکانیسم‌های ورود سلولی مشابه است. تحقیقات و آزمایش‌های بیشتری روی 3A2 قبل از اینکه بتوان آن را در انسان به کار برد، مورد نیاز است.»