محققان جزئیات پیشرفت پیشگامانه سندرم آنجلمن را شرح می دهند

محققان دانشگاه تگزاس A&M اولین درمان مولکولی برای سندرم آنجلمن را برای پیشرفت در توسعه بالینی ایجاد کردند.

در مقاله جدیدی که امروز در پزشکی ترجمه علومدکتر اسکات دینوت، دانشیار و عضو EDGES در بخش پاتوبیولوژی دامپزشکی دانشکده دامپزشکی و علوم بیومدیکال تگزاس A&M (VMBS)، و تیمش فرآیندی را که از طریق آن این نامزد درمانی جدید را ایجاد کردند، به اشتراک می گذارند. 4.4.PS.L یا GTX-102. دینوت همچنین مدیر اجرایی ژنتیک مولکولی در Ultragenyx است که توسعه GTX-102 را رهبری می کند.

سندرم آنجلمن (AS) یک اختلال عصبی نادر و ویرانگر است که تقریباً 1 در هر 15000 تولد زنده در سال را تحت تأثیر قرار می دهد. این اختلال با از دست دادن عملکرد مادر ایجاد می شود UBE3A ژن در مغز، باعث تاخیر رشد، عدم تکلم، اختلال حرکت یا تعادل و تشنج می شود.

هیچ روش درمانی تایید شده ای برای AS وجود ندارد، و استاندارد فعلی مراقبت بر رفتار درمانی و کنترل علائم خاص، به ویژه تشنج هایی که اغلب بیماران مبتلا به AS را تحت تاثیر قرار می دهند، متمرکز است.

در افراد سالم، کپی از UBE3A ژن به ارث رسیده از مادر در مغز و کپی آن بیان می شود UBE3A ژنی که از پدر به ارث می رسد توسط ژن دیگری به نام the خاموش می شود UBE3A ضد حس (UBE3A-AS) رونوشت. افراد مبتلا به AS دارای جهش هایی هستند که بر بیان یا عملکرد کپی مادری تأثیر می گذارد UBE3A و در نتیجه فاقد آن هستند UBE3A پروتئین در مغز آنها دینوت و تیمش تحقیقات خود را به دنبال راهی برای جلوگیری از ساکت شدن پدر آغاز کردند UBE3A ژن و بیان پروتئین کمبود را دوباره فعال می کند.

دینوت و تیمش در تحقیقات خود از رویکردهای ژنومی متفاوتی برای درک چگونگی این موضوع استفاده کردند UBE3A-AS رونوشت در مغز تنظیم می شود. کار آنها منطقه ای را کشف کرد که قبلاً ناشناخته بود UBE3A-AS که آنها معتقدند نشان دهنده منشا اجدادی این ژن در پستانداران است. آنها همچنین معتقدند این منطقه نقش کلیدی در تنظیم بیان ایفا می کند UBE3A-AS.

دینوت گفت: “بخش هایی از این منطقه برای بیش از 30 میلیون سال بدون تغییر باقی مانده است.” ” UBE3A-AS رونوشت یک ژن فوق العاده پیچیده است. این که چیست و چگونه تنظیم می شود سال ها مورد بحث بوده است.”

سپس تیم اولیگونوکلئوتیدهای ضد حس (ASOs) – مولکول‌های مصنوعی کوچک متشکل از DNA و RNA – را برای هدف قرار دادن منطقه حفاظت‌شده در UBE3A-AS رونوشت. داروهای ASO با اتصال به RNA هدف و برش آن عمل می کنند و باعث می شوند که ژن تولید RNA را متوقف کند.

این تیم دریافت که ASO هایی که منطقه حفاظت شده را هدف قرار می دهند، به طور موثر خاموش می شوند UBE3A-AS، که به نوبه خود بیان پدری را دوباره فعال کرد UBE3A آلل مطالعات نشان می دهد که ASO ها بیان پدری را دوباره فعال کردند UBE3A آلل و افزایش یافته است UBE3A پروتئین در سلول های عصبی کشت شده از افراد مبتلا به AS.

در نتیجه این تحقیق، دینوت ترکیب سرب به نام GTX-102 را تولید کرد که اکنون در حال توسعه بالینی است.

دینوت گفت: «ما از یک رویکرد جدید برای طراحی ASOs استفاده کردیم که بخش بسیار خاصی از یک ژن را هدف قرار می‌دهد نه اینکه فقط دارو را برای درمان یک علامت تجویز کند.» “در تئوری، این درمان به دنبال قلب این بیماری است.”

داده‌های موقت از مرحله 1/2 کارآزمایی بالینی GTX-102 در ایالات متحده، بریتانیا و کانادا قبلاً نشان داده است که این ترکیب “بهبود معنی‌داری” را در بیماران کودکان مبتلا به AS نشان داده است.

دینوت گفت: “در حرکت رو به جلو، تحقیقات و یافته های ما نه تنها نویدبخش AS است، بلکه مسیری رو به جلو برای توسعه درمان های ASO برای سایر اختلالات ژنتیکی فراهم می کند.”