چرا یک جهش لوسمی همیشه منجر به سرطان خون نمی شود؟ سرنخ جدیدی از مطالعه موش

چرا برخی از افراد مبتلا به جهش ژنتیکی مرتبط با سرطان خون سالم می مانند، در حالی که برخی دیگر با همان جهش به سرطان خون مبتلا می شوند؟ در مطالعه جدیدی که در خوندانشمندان آزمایشگاه سلول‌های بنیادی USC در Rong Lu مکانیسمی را کشف کردند که یک جهش لوسمی را با پتانسیل‌های مختلف برای توسعه بیماری مرتبط می‌کند – کشفی که در نهایت می‌تواند به راهی برای شناسایی بیماران مبتلا به جهش که بیشتر در معرض خطر هستند منجر شود.

برای کشف این پارادوکس، نویسنده اول، چارلز براملت و همکارانش، سلول های بنیادی خون منفرد را در موش ها با جهش در ژنی به نام TET2 که در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی شایع است، برچسب گذاری و ردیابی کردند.

دانشمندان دریافتند که زیرمجموعه‌ای از سلول‌های بنیادی خون و فرزندان آن‌ها – که به عنوان کلون شناخته می‌شوند- سهم بزرگی در جمعیت کلی خون و سلول‌های ایمنی دارند. کلون هایی که بیش از حد کمک می کنند تمایل به تولید سلول های “میلوئید” زیادی از جمله سلول های ایمنی به نام گرانولوسیت داشتند که ممکن است به طور بالقوه منجر به لوسمی میلوئیدی شود.

همچنین تفاوت‌های قابل‌توجهی در فعالیت ژنی کلون‌های مشارکت‌کننده بیش از حد در مقایسه با بقیه کلون‌ها وجود داشت. کلون‌هایی که بیش از حد کمک می‌کردند، کاهش فعالیت در چندین ژن شناخته شده برای سرکوب توسعه لوسمی و سایر سرطان‌ها را نشان دادند. آنها همچنین کاهش فعالیت در ژن‌هایی را نشان دادند که در «پیچیدن RNA»، فرآیند حذف توالی‌های غیر کدکننده از RNA که پیام‌ها را از DNA به ماشین‌های پروتئین‌ساز سلول می‌رساند، نقش دارند.

یکی از این ژن‌های پیوند دهنده RNA، Rbm25، کاهش چشمگیری در فعالیت خود در کلون‌هایی که بیش از حد مشارکت داشتند، نشان داد. برای بررسی تأثیر Rbm25، دانشمندان از ویرایش ژن CRISPR/Cas9 برای دستکاری فعالیت Rbm25 در سلول‌های دارای جهش TET2 استفاده کردند. آنها دریافتند که افزایش فعالیت Rbm25 تکثیر سلول ها را کند می کند. در مقابل، کاهش فعالیت Rbm25 باعث شد سلول‌ها سریع‌تر تکثیر شوند و همچنین باعث تغییراتی در پیوند RNA ژن Bcl2l1 شد که مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی را تنظیم می‌کند که به عنوان آپوپتوز نیز شناخته می‌شود.

فرآیند طبیعی آپوپتوز برای خلاص شدن از بدن از سلول‌های ناهنجار، مانند سلول‌های پیش سرطانی که به شدت تکثیر می‌شوند و جهش‌های خطرناکی را که می‌تواند منجر به بیماری شود، تجمع می‌کنند، حیاتی است.

مطابق با این اکتشافات جدید در موش، فعالیت Rbm25 نیز با تعداد گلبول های سفید خون که بقای ضعیف را در بیماران انسانی مبتلا به لوسمی میلوئیدی نشان می دهد، همبستگی منفی دارد.

لو، دانشیار زیست شناسی سلول های بنیادی و پزشکی بازساختی، زیست پزشکی گفت: “مطالعه ما نشان می دهد که یک جهش ژنتیکی مرتبط با لوسمی می تواند مقادیر مختلفی از تولید سلول های میلوئیدی را تحریک کند، که ممکن است توسط عوامل خطر دیگر مانند تنظیم کننده های اتصال RNA تعدیل شود.” مهندسی، پزشکی، و پیری در USC، و یک محقق انجمن لوسمی و لنفوم.

این یافته‌ها را می‌توان برای طبقه‌بندی بهتر بیمارانی که در معرض بالاترین خطر قرار دارند، استفاده کرد و همچنین فرصت‌های جالبی را برای توسعه درمان‌های آینده که پیوند نابجای RNA را در مراحل پره لوسمی هدف قرار می‌دهند، ارائه می‌کند.