مطالعه نشان می دهد که چگونه ژن سرطان سلول های ایمنی را فریب می دهد

ژن های مرتبط با سرطان به نام انکوژن به خوبی شناخته شده اند که رشد و تقسیم سلولی را تحریک می کنند و باعث بالون شدن و گسترش تومورها می شوند. اما اکنون، محققان دانشکده پزشکی استانفورد و Sarafan ChEM-H دریافته‌اند که یک انکوژن بدنام به نام Myc نیز نقش مستقیمی در پنهان کردن سرطان‌های در حال رشد از سیستم ایمنی دارد.

به گفته محققان، Myc با بیش از 70 درصد سرطان‌های انسان مرتبط است و دمیدن پوشش این سرطان‌ها می‌تواند منجر به کلاس جدیدی از درمان سرطان شود.

آنها دریافتند که یکی از اجزای کلیدی استتار ناشی از Myc، پوشش مولکول قندی روی سطح سلول های سرطانی است. این قند سیگنالی را به سلول‌های ایمنی به نام ماکروفاژ ارسال می‌کند که معمولاً سلول‌های سرطانی را در خود فرو می‌برد و از بین می‌برد.

این کشف دو مشاهدات قبلی به ظاهر نامرتبط را به هم مرتبط می‌کند: سلول‌های سرطانی با سلول‌های سالم در الگوهای قند موجود در سطحشان متفاوت هستند و انکوژن Myc با افزایش تولید پروتئین‌های خاص در سلول‌ها به نوعی از سلول‌های سرطانی در برابر سیستم ایمنی محافظت می‌کند. رمزگشایی این ارتباط مستلزم همکاری دو آزمایشگاه بود، یکی توسط شیمیدان قند و برنده اخیر جایزه نوبل، دکتر کارولین برتوزی، و دیگری به سرپرستی متخصص سرطان، دکتر دین فلشر، دکترا.

فلشر، پروفسور پزشکی و پاتولوژی گفت: «من فکر می‌کنم که این امر به احتمال زیاد منجر به یک خط کاملاً جدید از درمان‌های سرطان می‌شود. فلشر همچنین مرکز تحقیقات ترجمه و پزشکی کاربردی استانفورد را هدایت می کند که پزشکان و دانشمندان پایه را تشویق می کند تا برای ارائه نتایج خود به کلینیک همکاری کنند. بسیاری از درمان‌های سرطان اساساً از طریق آزمون و خطا ایجاد شده‌اند، اما این کاملاً متفاوت است. ما مکانیسم و ​​دقیقاً نحوه هدف‌گذاری این فرآیند را می‌دانیم.»

برتوزی، پروفسور آن تی و رابرت ام. باس در دانشکده علوم انسانی و علوم، گفت: «این یک ارتباط قابل توجه است. آزمایشگاه من در تلاش بود تا بفهمد چرا سلول‌های سرطانی الگوهای قند روی سطوح خود را تغییر داده‌اند و چگونه این تغییرات به سلول‌ها کمک می‌کند تا از سیستم ایمنی فرار کنند. اکنون می‌دانیم که Myc تولید پروتئین‌هایی را تنظیم می‌کند که این مولکول‌های قند را می‌سازند که این مولکول‌ها را فریب می‌دهند. سیستم ایمنی بدن سلول های سرطانی را نادیده می گیرد.”

فلشر و برتوزی، که مدیر خانواده بیکر Sarafan ChEM-H است، نویسندگان ارشد این تحقیق هستند که به صورت آنلاین در 10 مارس منتشر شد. مجموعه مقالات فرهنگستان های ملی علوم. دانشجوی فارغ التحصیل بنجامین اسمیت و مربی آنیا دوتزمن، دکترا، نویسندگان اصلی این مطالعه هستند.

ژن ها به بیراهه رفته اند

انکوژن ها ژن های خوبی هستند که بد شده اند. قبل از اینکه به سمت تاریکی بروند، نقش مهمی در کنترل چگونگی و زمان تقسیم یک سلول دارند. اما زمانی که سلول‌ها جهش یافته یا از لایه‌های معمولی سفت تنظیمی که سلول برای تعدیل فعالیت خود استفاده می‌کند آزاد می‌شوند، تقسیم سلولی و رشد تومور سریع را تحریک می‌کنند.

مانند بسیاری از انکوژن ها، Myc عضوی از دسته ای از پروتئین ها به نام فاکتورهای رونویسی است. فاکتورهای رونویسی تنظیم کننده های اصلی هستند که سطح بسیاری از پروتئین ها را در سلول در پاسخ به سیگنال های خارجی و داخلی به بالا یا پایین تنظیم می کنند. این پروتئین‌ها می‌توانند سلول را وادار کنند تا سیگنال‌های توقف تقسیم را نادیده بگیرد، یا از برنامه‌های خودکشی سلولی داخلی که برای از بین بردن سلول‌های بد رفتار است، کنار بگذارند. آنها همچنین می توانند محیط بیرونی سلول را تعدیل کنند، همسایگان غیردوستانه را با هم متحد کنند، یا رشد رگ های خونی جدید را برای رساندن اکسیژن مورد نیاز به تومور در حال رشد تسهیل کنند. به طور خلاصه، آنها کاملاً آماده هستند که وقتی به اشتباه می روند، ویران کنند.

فلشر دهه ها را صرف مطالعه این موضوع کرده است که چگونه Myc باعث ایجاد تغییرات سرطانی در داخل و خارج سلول می شود. در اوایل کارش، او مشکوک شد که Myc همچنین سیستم ایمنی بدن را کاهش داده است – یک ایده نسبتاً جدید در آن زمان.

برتوزی متخصص در تجزیه و تحلیل الگوهای قندها یا گلیکان ها است که از سطوح هر سلول زنده می ریزد. این قندها در ساختار خود به طرز سرگیجه‌آوری پیچیده هستند و برهمکنش‌های حیاتی با سلول‌های دیگر را انجام می‌دهند و به مولکول‌هایی مانند هورمون‌ها و پاتوژن‌هایی مانند ویروس‌ها و باکتری‌ها پیام می‌دهند. آنها برای مطالعه کامل به دانش و تجهیزات تخصصی نیاز دارند و برتوزی یک رهبر جهانی در این زمینه است.

فلشر و دوتزمن که در آن زمان محقق فوق دکترا در آزمایشگاه فلشر بودند، دریافته بودند که Myc احتمالاً بیان نوعی پروتئین به نام گلیکوزیل ترانسفراز را کنترل می کند، که برای ساخت مولکول های پیچیده از جمله قندها در سطح سلول ها ضروری است. اما آنها ابزار یا تخصص لازم برای پیگیری این یافته را نداشتند.

اما در تابستان 2016، فلشر از برتوزی دعوت کرد تا در سمپوزیومی برای مرکز تحقیقات ترجمه و پزشکی کاربردی خود سخنرانی کند. برتوزی که به تازگی وارد دانشگاه استنفورد شده بود، این پیشنهاد را با اشتیاق پذیرفت.

برتوزی گفت: “من با این امید به استنفورد آمدم که بتوانم مستقیماً با پزشکان تعامل داشته باشم و در مورد بیماری های انسانی بیشتر بیاموزم.” “آنها بیش از هر زمان دیگری در مورد زیست شناسی می دانند. بنابراین وقتی دین از من خواست صحبت کنم، بسیار هیجان زده شدم. فکر کردم، “یک دسته از پزشکان آنجا خواهند بود!” این یک چیز کاملاً جدید برای من بود.”

در سمپوزیوم، برتوزی در مورد مشاهداتی در آزمایشگاه خود صحبت کرد که در مورد آن فکر می کرد.

او گفت: “ما می دانیم و مدتی است که می دانیم، تغییراتی در الگوهای مولکول های قند در سطح سلول های سرطانی وجود دارد و ما نمی دانیم که آیا فرصت هایی برای درمان های جدید بر اساس این تغییرات وجود دارد.”

همانطور که او صحبت می کرد، فضای اتاق تغییر کرد. فلشر به یاد می آورد: «دانشجویان ما پس از صحبت دور هم جمع شدند و گفتند: «همه اینها منطقی است». برتوزی پس از شنیدن از فلشر و اعضای آزمایشگاهش در مورد ارتباط بین آنزیم های Myc و گلیکوزیل ترانسفراز، گفت: “من غاز گرفتم.” ما متوجه شدیم که قندها چگونه در حال تغییر هستند.”

آزمایشگاه‌ها بلافاصله موافقت کردند که با دوتزمن و آزمایشگاه فلشر اطلاعاتی در مورد Myc و نقش آن به‌عنوان یک انکوژن ارائه دهند و اسمیت و آزمایشگاه برتوزی در تخصص در علم قند، که «گلیکوبیولوژی» نیز نامیده می‌شود، مشارکت داشتند.

از بین بردن نقش مایک

آزمایشگاه‌ها با هم کشف کردند که Myc تولید یک گلیکوزیل ترانسفراز به نام ST6GalNAc4 را تحریک می‌کند، که برای ساخت مولکول قندی به نام دی‌زیالیل-T که به وفور روی سطح سلول‌های سرطانی مبتنی بر Myc ظاهر می‌شود، ضروری است. Disialyl-T به مولکول دیگری بر روی سطح ماکروفاژها متصل می شود و آنها را در یک لحظه از دشمن به دوست دیگر می چرخاند.

این تعامل مهم است. سلول‌های لوسمی که توسط بیان Myc هدایت می‌شوند، اما قادر به ساخت ST6GalNAc4 نیستند، در موش‌های آزمایشگاهی کندتر رشد کردند و نسبت به سلول‌هایی که می‌توانستند ST6GalNAc4 را بسازند، پاسخ ایمنی قوی‌تری به تومور ایجاد کردند. علاوه بر این، اسمیت و دوتزمن دریافتند که افراد مبتلا به سرطان‌هایی که سطوح بالایی از Myc و ST6GalNAc4 دارند، پیش‌آگهی ضعیف‌تری دارند و سلول‌های ایمنی کمتری در نزدیکی تومورهایشان نسبت به افرادی که سطوح پایین‌تری دارند، دارند.

برتوزی گفت: “این ارتباط بین Myc و بیولوژی قند واقعاً دیدنی است و درست جلوی چشم همه بود.” ما از کار قبلی دین می‌دانیم که Myc رشد و تقسیم سلولی را تنظیم می‌کند، که بدیهی است برای سرطان مهم است. اما چیزی که ناشناخته بود این است که Myc می‌تواند بیان قندها را روی سطح سلول سرطانی تحریک کند تا از شناسایی توسط سلول‌های سرطانی جلوگیری کند. سیستم ایمنی.”

محققان مشتاق ادامه همکاری خود برای توسعه درمان های جدید سرطان هستند.

برتوزی گفت: «آنطور که ما آن را می بینیم، دو جهت آشکار بعدی برای تحقیق وجود دارد. اول، ما می‌خواهیم آزمایش کنیم که آیا سایر انکوژن‌ها نیز بر ساختارهای قندی روی سطح سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارند یا خیر.

فلشر گفت: «کاری که استنفورد انجام می دهد – گرد هم آوردن عمدی پزشکان و دانشمندان پایه از زمینه های مختلف – دقیقا راهی است که ما می خواهیم بیماری را درمان کنیم.