درمان چاقی می تواند کاهش وزن چشمگیری را بدون جراحی یا حالت تهوع ارائه دهد

تصور کنید که از مزایای جراحی بای پس معده بدون اینکه زیر چاقو بروید، به دست آورید—یک دسته جدید از ترکیبات می توانند دقیقاً این کار را انجام دهند. در حیوانات آزمایشگاهی، این درمان‌های بالقوه وزن را به طور چشمگیری کاهش می‌دهند و گلوکز خون را کاهش می‌دهند. ترکیبات تزریقی همچنین از عوارض جانبی تهوع و استفراغ که در داروهای کاهش وزن و دیابت رایج است جلوگیری می کند. اکنون، دانشمندان گزارش می دهند که درمان جدید نه تنها باعث کاهش خوردن می شود، بلکه کالری سوزی را نیز افزایش می دهد.

محققان نتایج خود را امروز در نشست بهاری انجمن شیمی آمریکا (ACS) ارائه خواهند کرد. ACS Spring 2023 یک جلسه ترکیبی است که به صورت مجازی و حضوری از 26 تا 30 مارس برگزار می شود.

رابرت دویل، دکترای دکترا، یکی از دو محقق اصلی این پروژه، همراه با دکتر کریستین راث، می‌گوید: «چاقی و دیابت قبل از همه‌گیری کووید-19 همه‌گیر بودند. پیش بینی می شود که فقط بدتر شود.”

بای پس معده و روش های مربوط به آن، که مجموعا به عنوان جراحی چاقی شناخته می شوند، یک راه حل ارائه می دهند که اغلب منجر به کاهش وزن پایدار و حتی بهبود دیابت می شود. اما این عمل‌ها خطرناک هستند، برای همه مناسب نیستند و برای بسیاری از صدها میلیون نفر در سراسر جهان که چاق یا دیابتی هستند قابل دسترسی نیستند. دویل می‌گوید به‌عنوان یک جایگزین، آن‌ها می‌توانند مشکلات متابولیک خود را با دارویی که مزایای طولانی‌مدت جراحی را تکرار می‌کند، حل کنند.

این مزایا به تغییر پس از عمل جراحی در سطح ترشح هورمون‌های خاص روده مرتبط است – از جمله پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) و پپتید YY (PYY) – که سیگنال پری، اشتها را کاهش می‌دهد و قند خون را عادی می‌کند. . داروهای فعلی که هدفشان تکرار این اثر است، در درجه اول گیرنده های سلولی GLP-1 را در پانکراس و مغز فعال می کنند. این رویکرد موفقیت بزرگی را در کاهش وزن و درمان دیابت نوع 2 نشان داده است و در ماه‌های اخیر پست‌های زیادی از سوی افراد مشهور در شبکه‌های اجتماعی منتشر شده است. دویل می گوید، اما بسیاری از مردم نمی توانند عوارض جانبی داروها را تحمل کنند. در عرض یک سال، 80 تا 90 درصد افرادی که این داروها را شروع می کنند، دیگر آنها را مصرف نمی کنند. دویل در دانشگاه سیراکیوز و دانشگاه پزشکی SUNY Upstate و راث در موسسه تحقیقات کودکان سیاتل است.

برای رفع این عیب، محققان مختلف درمان های دیگری را طراحی کرده اند که با بیش از یک نوع گیرنده هورمون روده در تعامل است. برای مثال، گروه دویل پپتیدی ایجاد کردند که دو گیرنده برای PYY و همچنین گیرنده GLP-1 را فعال می‌کند. این ترکیب که GEP44 نامیده می‌شود باعث می‌شود موش‌های چاق تا 80 درصد کمتر از آنچه معمولاً می‌خورند، غذا بخورند. در پایان یک مطالعه 16 روزه، آنها به طور متوسط ​​12 درصد از وزن خود را از دست دادند. این مقدار بیش از سه برابر میزان از دست دادن موش های تحت درمان با لیراگلوتاید بود، دارویی تزریقی که فقط گیرنده GLP-1 را فعال می کند و توسط اداره غذا و داروی ایالات متحده برای درمان چاقی تایید شده است. برخلاف لیراگلوتاید، آزمایش‌های GEP44 در موش‌ها و شروها (پستانداری که برخلاف موش‌ها قادر به استفراغ است) هیچ نشانه‌ای از حالت تهوع یا استفراغ را نشان نداد، احتمالاً به این دلیل که فعال کردن گیرنده‌های متعدد ممکن است مسیر سیگنال دهی درون سلولی را که منجر به این علائم می‌شود، خنثی کند. دویل می گوید.

در جدیدترین نتایج خود، تیم او اکنون گزارش می دهد که کاهش وزن ناشی از GEP44 نه تنها در کاهش غذا خوردن، بلکه در مصرف انرژی بیشتر نیز قابل ردیابی است که می تواند به شکل افزایش حرکت، ضربان قلب یا دمای بدن باشد.

نیمه عمر GEP44 در بدن تنها حدود یک ساعت است، اما گروه دویل به تازگی پپتیدی با نیمه عمر بسیار طولانی‌تر طراحی کرده‌اند. این بدان معناست که می توان آن را فقط یک یا دو بار در هفته به جای چندین بار در روز تزریق کرد. دویل می‌گوید: محققان اکنون گزارش می‌دهند که موش‌های تحت درمان با این ترکیب نسل بعدی، بدن جدید و لاغرتر خود را حتی پس از پایان درمان حفظ می‌کنند، که اغلب در مورد داروهای تایید شده فعلی صدق نمی‌کند.

اما کاهش وزن تنها مزیت درمان های پپتیدی نیست. آنها همچنین قند خون را با کشیدن گلوکز به بافت عضلانی کاهش می دهند، جایی که می توان از آن به عنوان سوخت استفاده کرد، و با تبدیل سلول های خاص در لوزالمعده به سلول های تولید کننده انسولین، به جایگزینی آن هایی که در اثر دیابت آسیب دیده اند، کمک می کند. و یک مزیت دیگر هم وجود دارد: دویل و هیث اشمیت، دکترای دانشگاه پنسیلوانیا، اخیراً گزارش دادند که GEP44 ولع مصرف مواد افیونی مانند فنتانیل را در موش‌ها کاهش می‌دهد. دویل می‌گوید اگر این کار در انسان‌ها نیز مؤثر باشد، می‌تواند به معتادان کمک کند تا مواد غیرقانونی را ترک کنند یا از عود بیماری جلوگیری کنند.

محققان برای ثبت اختراع ترکیبات خود ثبت کرده اند و قصد دارند پپتیدهای آنها را در پستانداران آزمایش کنند. آنها همچنین بررسی خواهند کرد که چگونه درمان ها بیان ژن را تغییر می دهند و مغز را مجدداً سیم کشی می کنند و چه معنایی برای این ترکیبات و همچنین انواع دیگر داروها می تواند داشته باشد.

دویل می گوید: “برای مدت طولانی، ما فکر نمی کردیم که بتوانید کاهش وزن را از حالت تهوع و استفراغ جدا کنید، زیرا آنها دقیقاً به همان قسمت مغز مرتبط هستند.” اما محققان اکنون این دو مسیر را از هم جدا کرده‌اند – و این پیامدهایی برای شیمی‌درمانی دارد که عوارض جانبی مشابهی ایجاد می‌کند. “اگر بتوانیم مزایای داروهای شیمی درمانی را حفظ کنیم اما به بخشی از مغز که باعث استفراغ و حالت تهوع می شود بگوییم که آن را از بین ببرد، چه؟ در حین انجام شیمی درمانی، کیفیت زندگی بهتری داشته باشند.”