گلبول های سفید خون نقش غیرمنتظره ای در پاکسازی سلول های مرده کبد ایفا می کنند

نوعی از گلبول‌های سفید خون که معمولاً با پاسخ‌های ایمنی به ذرات خارجی مرتبط است، ممکن است نقش دیگری در پاکسازی سلول‌های کبدی که تحت آپوپتوز قرار گرفته‌اند، داشته باشند – جایی که سلول‌ها برای مرگ به شیوه‌ای کنترل‌شده برنامه‌ریزی می‌شوند.

این مطالعه که امروز به‌عنوان پیش‌چاپ بررسی‌شده در منتشر شد eLife، آنچه ویراستاران آن را به عنوان شواهد محکم توصیف می کنند ارائه می دهد که نوتروفیل ها سلول های کبدی را که در حال آپوپتوز هستند با نقب زدن در آنها تخریب می کنند – فرآیندی که نویسندگان آن را “پرفوروسیتوز” نامیده اند. این یافته‌ها همچنین نشان می‌دهد که کمبود نوتروفیل‌ها ممکن است یکی از دلایل بیماری کبدی خودایمنی انسان (AIL) باشد که پیامدهای بالقوه‌ای برای استراتژی‌های درمانی جدید علیه این بیماری دارد.

روزانه میلیاردها سلول آپوپتوز در بزرگسالان توسط گروهی از سلول های ایمنی به نام فاگوسیت ها حذف می شود. نوتروفیل ها حدود 50 تا 70 درصد از کل جمعیت گلبول های سفید در انسان را تشکیل می دهند و نوعی فاگوسیت هستند. با این حال، بر خلاف سایر فاگوسیت ها، به طور گسترده تصور می شد که آنها از سلول های آپوپتوز حذف می شوند، زیرا التهاب را تحریک می کنند که می تواند به سلول ها و بافت های سالم مجاور آسیب برساند. اکنون یافته های فعلی این فرض را به چالش می کشند.

لویانگ کائو، سرپرست تیم تحقیق در بخش جراحی مغز و اعصاب، آزمایشگاه کلیدی ایالتی بیوتراپی و بیوتراپی، می‌گوید: «اگرچه سلول‌های آپوپتوز به خوبی مشخص می‌شوند، اما اغلب در نمونه‌های انسانی یافت نمی‌شوند، احتمالاً به این دلیل که به طور مؤثر توسط فاگوسیت‌ها حذف می‌شوند. مرکز سرطان، بیمارستان چین غربی، دانشگاه سیچوان، چین. این بدان معناست که فاگوسیت‌های خاص مسئول حذف سلول‌های آپوپتوز ناشناخته باقی می‌مانند و نمی‌دانیم که آیا آنها مختص بافت‌های مختلف بدن هستند یا خیر.

برای شناسایی فاگوسیت‌های مسئول حذف سلول‌های آپوپتوز در کبد، این تیم سلول‌هایی را از بافت کبد بیماران مبتلا به تومورهای ناشی از کارسینوم سلول‌های کبدی یا همانژیوم کبدی به دست آوردند. آنها از دو تکنیک مختلف رنگ آمیزی برای تایید اینکه کدام سلول در نمونه آپوپتوز هستند استفاده کردند.

در مجموع 281 سلول کبدی آپوپتوتیک از کبد 32 بیمار، تیم متوجه شد که هر سلول با حضور حداکثر 22 نوتروفیل محو شده است. قبلاً گفته شده بود که نوعی فاگوسیت به نام سلول‌های کوپفر مسئول پاکسازی سلول‌های آپوپتوز کبد است، اما وقتی محققان به دنبال سلول‌های کوپفر در نمونه‌ها بودند، دریافتند تعداد بسیار کمی از آنها وجود دارند.

بنابراین آنها فرض کردند که نوتروفیل ها فاگوسیت اصلی برای حذف سلول های مرده کبد از طریق فرآیندی هستند که آنها را پرفوروسیتوز می نامند. این در تضاد با فرآیند معمول بلعیدن سلول های آپوپتوز است که بیشتر فاگوسیت های دیگر از آن استفاده می کنند.

برای تایید مکانیسمی که توسط آن نوتروفیل‌ها سلول‌های آپوپتوز کبد را حذف می‌کنند، این تیم به دنبال تجسم این فرآیند در کبد موش با استفاده از میکروسکوپ داخل حیاتی بود – یک تکنیک تصویربرداری زنده که امکان مشاهده فرآیندهای بیولوژیکی را در زمان واقعی در موجودات زنده فراهم می‌کند. آنها سلول های کبدی را با پروتئینی به نام Annexin V و نوتروفیل ها را با آنتی بادی ضد Ly6G برچسب گذاری کردند.

مطابق با یافته های خود در نمونه های انسانی، این تیم مشاهده کردند که نوتروفیل ها به داخل سلول های کبدی مرده در موش ها نفوذ کرده و آنها را پاک می کنند. این فرآیند سریع و دقیق بود و سلول های مرده به طور کامل در چهار تا هفت دقیقه هضم شدند.

هگزیج سایین، نویسنده همکار، استادیار آزمایشگاه کلیدی مهندسی ژنتیک، دانشکده علوم حیات، می‌گوید: «کشف نوتروفیل‌هایی که در سلول‌های کبدی آپوپتوز نقب می‌زنند و از بین می‌برند، به حل برخی از اسرار پیرامون فرآیند پاکسازی آپوپتوز کمک می‌کند. دانشگاه فودان چین

در مرحله بعد، این تیم به دنبال بررسی این موضوع بود که آیا کاهش جمعیت نوتروفیل در موش ها بر پاکسازی سلول های آپوپتوز کبد تأثیر می گذارد یا خیر. در نمونه‌ای از سلول‌های کبد موش‌های فاقد نوتروفیل، درصد سلول‌های آپوپتوز به‌طور قابل‌توجهی بالاتر از موش‌های معمولی بود – به ترتیب 0.92٪ و 0.2٪ – که نشان می‌دهد کاهش نوتروفیل باعث اختلال در پاکسازی سلول‌های آپوپتوز می‌شود. آنها همچنین متوجه حضور فاگوسیت‌های دیگر در موش‌های فاقد نوتروفیل شدند که نشان‌دهنده نقش جبرانی فاگوسیت‌های دیگر در غیاب نوتروفیل‌ها است.

پاکسازی معیوب سلول های آپوپتوز اغلب با بیماری های خودایمنی مانند AIL مرتبط است. در موش‌های فاقد نوتروفیل، تیم متوجه افزایش اتوآنتی‌بادی‌ها شد – سلول‌های ایمنی که به اشتباه به سلول‌های سالم بدن به جای اجسام خارجی مانند ویروس‌ها یا باکتری‌ها حمله می‌کنند.

این افزایش تحت تأثیر درمان‌های آنتی‌بیوتیکی قرار نگرفت و فقط در موش‌های فاقد نوتروفیل وجود داشت، نه در موش‌هایی با سایر کاهش‌های فاگوسیتی. این نشان می‌دهد که کاهش نوتروفیل‌ها با اختلال در پاکسازی سلول‌های کبدی آپوپتوز و متعاقباً تولید اتوآنتی‌بادی‌هایی که ممکن است منجر به بیماری AIL شود، مرتبط است. این تیم این یافته را با تجزیه و تحلیل نمونه های بیوپسی از بیماران انسانی مبتلا به بیماری AIL تثبیت کردند. آنها یک بار دیگر دریافتند که در هر بیمار، پاکسازی سلول های آپوپتوز با واسطه نوتروفیل مختل شده است.

نویسندگان می گویند که تحقیقات بیشتری برای درک بهتر فرآیند و اهمیت پرفوروسیتوز و همچنین اینکه آیا پرفوروسیتوز در سایر اندام ها به جز کبد رخ می دهد یا خیر، مورد نیاز است. گام مهم بعدی نحوه اعمال این مکانیسم پاکسازی آپوپتوتیک جدید شناسایی شده در درمان بالینی AIL است.

از آنجایی که عدم پاکسازی سلول‌های مرده با بیماری‌های التهابی و خودایمنی مرتبط است، بینش‌های بیشتر در مورد نقش حیاتی نوتروفیل‌ها در پاکسازی آپوپتوز ممکن است پیامدهای مهمی برای درمان این بیماری‌ها داشته باشد. پرفوروسیتوز نوتروفیل و ارزش درمانی زیادی برای درمان AIL در مدل‌های موش نشان داد.»