محققان بیومارکرهای پاسخ به ایمونوتراپی برای سرطان کلیه را شناسایی کردند

تعداد سلول‌های ایمنی در داخل و اطراف تومورهای کلیه، مقدار بافت سرطانی مرده و جهش به ژن سرکوب‌کننده تومور به نام PBRM1 یک علامت بیومارکر را تشکیل می‌دهند که می‌تواند پیش‌بینی کند – قبل از شروع درمان – تا چه حد بیماران مبتلا به سرطان کلیه به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهند. طبق تحقیقات جدیدی که توسط محققان مرکز سرطان جانز هاپکینز کیمل و موسسه ایمونوتراپی سرطان بلومبرگ-کیمل انجام شده است.

در بررسی 136 نمونه برداری از تومور کلیه که برای مطالعات قبلی گرفته شده بود، محققان دریافتند که بیمارانی که دارای سه عامل مثبت هستند: وجود سلول های ایمنی در داخل و اطراف تومورها، که به عنوان سلول های ایمنی نفوذ کننده تومور شناخته می شوند، عدم وجود بافت سرطانی مرده، به نام نکروز، و جهش در ژن PBRM1 – بهترین بقای کلی را در پنج سال در مقایسه با بیمارانی که این ترکیب از عوامل را نداشتند، داشت. گزارشی درباره این کار به صورت آنلاین در 21 فوریه در مجله منتشر شد سلول گزارش پزشکی.

دکتر جولی استاین دویچ، سرپرست تیم تحقیق، متخصص بالینی درماتوپاتولوژی در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، می‌گوید که درمان‌ها برای بیماران مبتلا به کارسینوم سلول‌های شفاف متاستاتیک کلیوی، نوعی سرطان کلیه، به سرعت در حال تکامل هستند و شامل رژیم‌های مبتنی بر ایمنی درمانی می‌شوند.

او می‌گوید، با این حال، نیاز برآورده‌نشده به نشانگرهای زیستی وجود دارد که می‌تواند به تطبیق بیماران با رژیم‌هایی که به احتمال زیاد کمک می‌کند، کمک کند. چنین نشانگرهایی در سرطان‌های ریه و سایر سرطان‌ها بررسی شده‌اند، اما توانایی پیش‌بینی مشابهی را در بیماران مبتلا به سرطان کلیه نشان نداده‌اند.

دویچ می گوید که اسلاید آسیب شناسی کلاسیک رنگ آمیزی شده با هماتوکسیلین و ائوزین (H&E) – استاندارد طلایی برای تشخیص و مرحله بندی سرطان در اقدامات پزشکی در سراسر جهان – به عنوان منبع احتمالی اطلاعات نشانگرهای زیستی نادیده گرفته شده است.

“مطالعات زیادی وجود دارد که نشانگرهای زیستی را برای پاسخ به ایمونوتراپی با استفاده از فناوری‌های پیشرفته که به ماشین‌های گران‌قیمت و تکنسین‌های با تجربه نیاز دارند، بررسی می‌کنند. توانایی استفاده از اطلاعات یک اسلاید H&E، پیش‌درمان، برای پیش‌بینی بقای کلی بیمارانی که این درمان را دریافت می‌کنند، بسیار قدرتمند است و چیزی است. که می تواند در تنظیمات با منابع ضعیف نیز استفاده شود.” او می گوید.

به گفته نویسنده ارشد Janis Taube، MD، M.Sc، ایمونوتراپی هایی که PD-1 (مرگ برنامه ریزی شده سلولی 1) را هدف قرار می دهند، پروتئینی که در سلول های ایمنی یافت می شود، می تواند یک پاسخ ایمنی در برابر سلول های سرطانی ایجاد کند و به پیشرو درمان سرطان تبدیل شده است. یکی از مدیران آزمایشگاه میکرومحیط تومور در موسسه ایمونوتراپی سرطان بلومبرگ کیمل و مدیر بخش آسیب شناسی پوست.

با این حال، او اشاره می کند که ایمنی درمانی ضد PD-1 در همه بیماران کار نمی کند. Taube می گوید: یافته های جدید می تواند برای کمک به انتخاب از پیش بیماران برای مناسب ترین درمان مورد استفاده قرار گیرد.

محققان اسلایدهای H&E را از 136 نمونه تومور متاستاتیک، قبل از درمان، از بیماران مبتلا به سرطان سلول کلیوی برای تعیین پتانسیل نشانگر زیستی این ماده رایج در دسترس بررسی کردند. آنها 63 بیوپسی را که قبل از درمان از بیمارانی که نیولوماب ایمونوتراپی را به عنوان اولین درمان سرطان یا درمان بعدی دریافت کرده بودند، بررسی کردند. 58 بیوپسی از بیماران دریافت کننده نیولوماب خط آخر یا داروی شیمی درمانی اورولیموس. و 15 بیوپسی از بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته بودند و نیولوماب به همراه ایمونوتراپی ipilimumab دریافت کردند.

محققان نمونه ها را از نظر میزان سلول های ایمنی نفوذگر تومور (که در اینجا TILplus نامیده می شود) و وجود نکروز (بافت مرده) امتیاز گرفتند.

در گروه اول 63 بیوپسی، و در نمونه‌هایی از هر سه گروه از بیمارانی که ایمونوتراپی دریافت کردند، بیماران دارای نمونه‌هایی که دارای ارتشاح ایمنی (مانند لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور، ماکروفاژها، سلول‌های پلاسما) با تومور بودند (نمره TILplus 1). بقای کلی را در مقایسه با نمونه های بدون (به عنوان مثال، نمونه هایی با امتیاز TILplus 0) بهبود یافته است. میانگین بقای کلی در افراد دارای امتیاز TILplus 1 در مقابل 16 ماه در افراد دارای امتیاز 0 47.9 ماه بود. میانگین بقای بدون پیشرفت در افراد دارای امتیاز TILplus 1 در مقابل 2.7 ماه در افراد دارای امتیاز 0، 7.5 ماه بود. 0.

با این حال، امتیاز TILplus با بقای کلی در میان بیمارانی که اورولیموس دریافت می‌کنند، ارتباطی نداشت، که نشان می‌دهد یافته‌ها مختص ایمونوتراپی هستند.

وجود نکروز برای اصلاح مزایای نفوذ سیستم ایمنی در تومور مشخص شد. در دو گروه بیوپسی مورد مطالعه، بیمارانی که تومورهایشان نکروز قابل توجهی داشت (بیشتر از 10 درصد سطح) بقای کلی کمتری در مقایسه با بیمارانی که امتیاز TILplus یکسان داشتند اما تومورهایشان فاقد نکروز بود، داشتند. این یافته در بیماران از دو گروه مشاهده شد. باز هم، ترکیب TILplus و نمرات نکروز پیش بینی کننده پیامدهای بیماران دریافت کننده اورولیموس نبود.

دویچ می گوید: «این مهم است، زیرا به طور سنتی، مناطق نکروز اغلب از مطالعات نشانگرهای زیستی حذف می شوند، زیرا نمی توان از آن برای مطالعات ژنومی یا ترانسکریپتومی استفاده کرد، زیرا بافت مرده است. ما نشان می‌دهیم که اطلاعات مهمی در آن ناحیه نکروزه وجود دارد که به نوعی آسیب‌های منفی را به بیماران وارد می‌کند. هنگام بررسی نشانگرهای زیستی که وضعیت بیماران را پیش‌بینی می‌کنند، مهم است که از این مناطق غافل نشوید.

در نهایت، محققان به جهش در ژن PBRM1 و چگونگی تأثیر آن بر سایر عوامل نگاه کردند. چنین جهش هایی با بقای کلی در ارتباط بودند اما با TILplus ارتباط نداشتند. با این حال، تجزیه و تحلیل آماری هر سه عامل نشان داد که ترکیب امتیازدهی H&E با وضعیت جهش PBRM1 بیماران را به سه گروه طبقه بندی کرد.

بیمارانی که هر سه فاکتور مثبت داشتند – نمره TILplus 1، نمره نکروز 0 و جهش PBRM1 – بهترین بقای کلی را در پنج سال داشتند. بیماران با دو مورد از سه ویژگی بقای متوسط ​​را نشان دادند، در حالی که بیمارانی که تنها یک ویژگی داشتند بدترین بقا را داشتند.

هنگامی که محققین جستجوی ادبیات را انجام دادند، نتوانستند مطالعات دیگری را بیابند که از ویژگی‌های H&E به عنوان بخشی از توصیف تومور با استفاده از رویکردهای چندوجهی استفاده می‌کردند. دویچ می گوید: «این نشان دهنده استفاده ناکافی از این بینش در کشف نشانگرهای زیستی برای ایمنی درمانی است.

Taube می‌گوید گام‌های بعدی شامل اعتبارسنجی یافته‌ها در گروه‌های بزرگ‌تر از بیماران و به‌طور بالقوه آینده‌نگر در یک کارآزمایی بالینی است.