مطالعه سیلدنافیل را به عنوان داروی کاندید برای بیماری آلزایمر شناسایی کرد

بر اساس یافته های منتشر شده در پیری طبیعتتیم تحقیقاتی به رهبری Feixiong Cheng، Ph.D. از موسسه پزشکی ژنومیک کلینیک کلیولند، مشخص کرد که سیلدنافیل با کاهش 69 درصدی بروز بیماری آلزایمر مرتبط است. اعتبار: کلینیک کلیولند

یک مطالعه جدید تحت رهبری کلینیک کلیولند، سیلدنافیل را – درمانی تایید شده توسط FDA برای اختلال نعوظ (ویاگرا) و فشار خون ریوی (Ravatio) – به عنوان یک داروی امیدوارکننده برای کمک به پیشگیری و درمان بیماری آلزایمر شناسایی کرده است.

بر اساس یافته های منتشر شده در پیری طبیعت، تیم تحقیقاتی به رهبری Feixiong Cheng، Ph.D. از مؤسسه پزشکی ژنومیک کلینیک کلیولند، از روش‌های محاسباتی برای غربالگری و تأیید داروهای مورد تأیید FDA به عنوان درمان‌های بالقوه برای بیماری آلزایمر استفاده کردند. از طریق تجزیه و تحلیل گسترده پایگاه داده بیش از 7 میلیون بیمار، آنها دریافتند که سیلدنافیل با کاهش 69 درصدی بروز بیماری آلزایمر مرتبط است، که نشان دهنده نیاز به آزمایشات بالینی پیگیری اثربخشی این دارو در بیماران مبتلا به این بیماری است. .

دکتر چنگ می‌گوید: «مطالعات اخیر نشان می‌دهد که تأثیر متقابل بین آمیلوئید و تاو بیشتر از هر یک از آنها به آلزایمر کمک می‌کند. بنابراین، ما فرض کردیم که داروهایی که تقاطع شبکه مولکولی آمیلوئید و اندوفنوتیپ‌های تاو را هدف قرار می‌دهند باید بیشترین پتانسیل موفقیت را داشته باشند.

بدون توسعه درمان های جدید موثر، بیماری آلزایمر قرار است تا سال 2050 بر 13.8 میلیون آمریکایی تأثیر بگذارد و این امر بر نیاز به توسعه سریع استراتژی های پیشگیری و درمان تأکید می کند. استفاده مجدد از دارو – استفاده از یک داروی موجود برای اهداف درمانی جدید – یک جایگزین عملی برای فرآیند پرهزینه و وقت گیر سنتی کشف دارو ارائه می دهد.

ژان یوان، MD، Ph.D.، مدیر برنامه Translational گفت: “این مقاله نمونه ای از یک حوزه تحقیقاتی رو به رشد در پزشکی دقیق است که در آن داده های بزرگ کلید اتصال نقاط بین داروهای موجود و بیماری پیچیده ای مانند آلزایمر است.” بیوانفورماتیک و توسعه دارو در مؤسسه ملی پیری (NIA)، بخشی از مؤسسه ملی بهداشت (NIH)، که بودجه این تحقیق را تامین کرده است. این یکی از بسیاری از تلاش‌هایی است که ما برای یافتن داروهای موجود یا ترکیبات ایمن موجود برای سایر شرایط که کاندیدای خوبی برای آزمایش‌های بالینی بیماری آلزایمر هستند، حمایت می‌کنیم.»

تیم دکتر چنگ دریافته‌اند که درک زیرگروه‌ها (اندوفنوتیپ‌ها) بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر ممکن است به کشف مکانیسم‌های زیربنایی مشترک کمک کند و منجر به کشف اهداف عملی برای استفاده مجدد از دارو شود.

تجمع پروتئین‌های بتا آمیلوئید و تاو در مغز منجر به پلاک‌های آمیلوئید و درهم‌تنیدگی‌های نوروفیبریلاری تاو می‌شود که دو نشانه از تغییرات مغزی مرتبط با آلزایمر هستند. مقدار و محل این پروتئین ها در مغز ممکن است به تعریف اندوفنوتیپ کمک کند. با این حال، در حال حاضر هیچ درمان آلزایمر، ضد آمیلوئید یا ضد تاو کوچک تایید شده توسط FDA وجود ندارد، با بسیاری از آزمایشات بالینی برای چنین درمان هایی در دهه گذشته شکست خورده است.

دکتر چنگ می‌گوید: «مطالعات اخیر نشان می‌دهد که تأثیر متقابل بین آمیلوئید و تاو بیشتر از هر یک از آنها به آلزایمر کمک می‌کند. بنابراین، ما فرض کردیم که داروهایی که تقاطع شبکه مولکولی آمیلوئید و اندوفنوتیپ‌های تاو را هدف قرار می‌دهند باید بیشترین پتانسیل موفقیت را داشته باشند.

با استفاده از یک شبکه بزرگ نقشه برداری ژن، محققان داده های ژنتیکی و دیگر بیولوژیکی را برای تعیین اینکه کدام یک از بیش از 1600 داروی مورد تایید FDA می تواند درمان موثری برای بیماری آلزایمر باشد، ادغام کردند. آنها داروهایی را که هم آمیلوئید و هم تاو را هدف قرار می دهند، در مقایسه با داروهایی که فقط یکی یا دیگری را هدف قرار می دهند، دارای امتیاز بالاتری دانستند. دکتر چنگ گفت: “سیلدنافیل که نشان داده شده است به طور قابل توجهی شناخت و حافظه را در مدل های بالینی بهبود می بخشد، به عنوان بهترین کاندید دارو معرفی شد.”

تیم تحقیقاتی از پایگاه داده بزرگی از اطلاعات ادعاهای بیش از 7 میلیون نفر در ایالات متحده برای بررسی رابطه بین سیلدنافیل و پیامدهای بیماری آلزایمر با مقایسه کاربران سیلدنافیل با غیر استفاده کنندگان استفاده کرد. تجزیه و تحلیل شامل بیمارانی بود که از داروهای مقایسه‌کننده استفاده می‌کردند که یا در کارآزمایی بالینی فعال آلزایمر (لوزارتان یا متفورمین) بودند یا هنوز به عنوان مرتبط با این بیماری گزارش نشده بودند (دیلتیازم یا گلیمپراید).

آنها دریافتند که مصرف کنندگان سیلدنافیل پس از 6 سال پیگیری نسبت به مصرف کنندگان غیرسیلدنافیل 69 درصد کمتر در معرض ابتلا به بیماری آلزایمر بودند. به طور خاص، سیلدنافیل در مقایسه با لوزارتان 55 درصد، در مقایسه با متفورمین 63 درصد، در مقایسه با دیلتیازم 65 درصد و در مقایسه با گلیمپراید 64 درصد کاهش خطر بیماری داشت.

به طور قابل توجهی، ما دریافتیم که استفاده از سیلدنافیل احتمال آلزایمر را در افراد مبتلا به بیماری عروق کرونر، فشار خون بالا و دیابت نوع 2 کاهش می‌دهد که همگی بیماری‌های همراهی هستند که به طور قابل توجهی با خطر ابتلا به این بیماری مرتبط هستند، و همچنین در افراد بدون آن. چنگ.

برای بررسی بیشتر اثر سیلدنافیل بر بیماری آلزایمر، محققان یک مدل سلول مغزی مشتق شده از بیمار آلزایمر را با استفاده از سلول های بنیادی توسعه دادند. در این مدل، آن‌ها دریافتند که سیلدنافیل رشد سلول‌های مغزی را افزایش می‌دهد و هیپرفسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو را کاهش می‌دهد (یک علامت مشخص که منجر به درهم‌تنیدگی‌های نوروفیبریلاری می‌شود)، که بینش‌های بیولوژیکی را در مورد اینکه چگونه سیلدنافیل ممکن است بر تغییرات مغزی مرتبط با بیماری تأثیر بگذارد، ارائه می‌دهد.

دکتر چنگ گفت: «از آنجایی که یافته‌های ما فقط ارتباط بین مصرف سیلدنافیل و کاهش بروز بیماری آلزایمر را نشان می‌دهد، اکنون در حال برنامه‌ریزی یک کارآزمایی مکانیکی و یک کارآزمایی بالینی تصادفی فاز دوم برای آزمایش علیت و تأیید فواید بالینی سیلدنافیل برای بیماران آلزایمر هستیم.» ما همچنین پیش‌بینی می‌کنیم که رویکرد ما برای سایر بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از جمله بیماری پارکینسون و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، برای تسریع روند کشف دارو اعمال شود.»