سفارشی کردن ایمنی درمانی مبتنی بر سلول T با استفاده از فناوری جدید “SNAPtag”.

محققان دانشگاه پیتسبورگ یک سیستم گیرنده جهانی ایجاد کرده‌اند که به سلول‌های T اجازه می‌دهد هر هدف سطح سلولی را شناسایی کنند و سلول‌های CAR T بسیار قابل تنظیم و سایر روش‌های ایمنی را برای درمان سرطان و سایر بیماری‌ها قادر می‌سازد. این کشف می تواند به تومورهای جامد گسترش یابد و بیماران بیشتری را به نتایج تغییر دهنده بازی که درمان با سلول های CAR T در برخی از سرطان های خون ایجاد کرده است، دسترسی دهد.

توصیف شده در الف ارتباطات طبیعت مطالعه‌ای که امروز، 9 می منتشر شد، رویکرد جدید شامل مهندسی سلول‌های T با گیرنده‌هایی است که دارای یک “SNAPtag” جهانی هستند که با آنتی‌بادی‌هایی که پروتئین‌های مختلف را هدف قرار می‌دهند ترکیب می‌شود. با تغییر نوع یا دوز این آنتی بادی ها، درمان ها می توانند برای پاسخ های ایمنی بهینه طراحی شوند.

محققان نشان دادند که رویکرد SNAP آن‌ها در دو گیرنده مهم کار می‌کند: گیرنده‌های CAR، گیرنده‌های سلول T مصنوعی که مجموعه‌ای از پاسخ‌های ایمنی را هماهنگ می‌کند و SynNotch، یک گیرنده مصنوعی که می‌تواند برای فعال کردن تقریباً هر ژنی برنامه‌ریزی شود. با اضافه شدن SNAP، امکانات برای درمان های سفارشی تقریبا بی پایان می شود.

نویسنده ارشد، دکتر جیسون لوهمولر، استادیار، گفت: “ما برای اولین بار نشان دادیم که می توانیم یک گیرنده جهانی SynNotch بسازیم. این سیستم SNAP-SynNotch فوق العاده قابل برنامه ریزی است زیرا می توانید هم ورودی طراح و هم خروجی ژن طراح را داشته باشید.” جراحی و ایمونولوژی در بخش انکولوژی جراحی در دانشکده پزشکی پیت و محقق در مرکز سرطان UPMC Hillman. “امید ما این است که بتوانیم از این رویکرد برای ساخت سلول درمانی و ارائه ژن های سرطان، اختلالات خود ایمنی، تحمل پیوند اعضا و موارد دیگر استفاده کنیم.”

ایمونوتراپی سلول های T CAR شامل مهندسی سلول های خود بیمار است به طوری که گیرنده سلول T پروتئین خاصی را روی سلول های سرطانی قبل از تزریق مجدد به بیمار تشخیص می دهد.

Lohmueller توضیح داد: “یکی از مشکلات بزرگ درمان CAR T این است که شما فقط یک پروتئین را هدف قرار می دهید.” اگر تومور برای از دست دادن پروتئین یا کاهش آن تکامل یابد، باید برای بار دوم سلول‌های T را دوباره مهندسی کنید، که این فرآیند بسیار درگیر و پرهزینه است.

برای غلبه بر این مشکل، Lohmueller، نویسنده اول، Elisa Ruffo، Ph.D.، دانشیار فوق دکتری در Pitt، Alexander Deiters، Ph.D.، استاد شیمی در Pitt و همکارانشان سلول های T جهانی SNAP-CAR را با افزودن یک آنزیم SNAPtag توسعه دادند. به گیرنده CAR این سلول‌ها همراه با آنتی‌بادی‌های هدف‌دار سرطان که با مولکولی به نام بنزیل‌گوانین برچسب‌گذاری شده‌اند، تجویز می‌شوند.

از طریق شیمی متعامد زیستی – نوعی واکنش که در سیستم‌های زنده بدون تداخل در فرآیندهای طبیعی رخ می‌دهد – SNAPtag با بنزیل گوانین واکنش می‌دهد و آنتی‌بادی را با گیرنده ترکیب می‌کند. افزودن آنتی بادی های مختلف، به طور همزمان یا یکی پس از دیگری، به گیرنده اجازه می دهد تا ویژگی های مختلف تومور را تشخیص دهد.

Lohmueller توضیح داد: “آنچه در مورد رویکرد ما منحصر به فرد است این است که چگونه سلول T با آنتی بادی برهمکنش می کند. این سلول نه تنها اتصال می یابد، بلکه از طریق اتصال کووالانسی – قوی ترین شکل پیوند شیمیایی” در هم می آمیزد. نشان داده شده است که این نوع رویکرد متعامد زیستی در حیوانات برای اهداف تصویربرداری کار می‌کند، اما ما جزو اولین کسانی هستیم که از آن برای درمان استفاده می‌کنیم، بنابراین واقعاً مرزهای فناوری کووالانسی را در پیش می‌گیریم.

Lohmueller گفت: مزیت این پیوند محکم به این معنی است که فعال شدن گیرنده را می توان با دوزهای پایین تر آنتی بادی به دست آورد. با استفاده از مدل سازی ریاضی، دانشجوی فارغ التحصیل آدام بوچی و ناتاسا میسکوف-زیوانوف، دکتری، استادیار مهندسی برق و کامپیوتر در دانشکده مهندسی پیت سوانسون، نشان دادند که ممکن است بتوان از برهمکنش ضعیف‌تر بین آنتی‌بادی‌ها و تومور نیز فعالیت کرد. سلول‌ها، انعطاف‌پذیری بیشتری را به انواع پروتئین‌های سرطانی که می‌توان هدف قرار داد، می‌دهد.

پیوند کووالانسی نیز عنصر مخفی برای ایجاد سلول های SNAP-SynNotch بود. هنگامی که یک گیرنده SynNotch فعال می شود، نیروهای کششی مکانیکی گیرنده را کشش می دهند تا بخشی از پروتئین در معرض دید قرار گیرد، که سپس بریده می شود تا یک فاکتور رونویسی آزاد شود که به سمت هسته سلول حرکت می کند تا بیان ژن انتخاب شده را فعال کند.

لوهمولر توضیح داد: «ما دریافتیم که برای تحمل این نیروی کششی به استحکام پیوند کووالانسی نیاز داریم. “اگر فقط بین گیرنده و آنتی بادی پیوند داشته باشیم، گیرنده از هم جدا می شود و سیگنال دریافت نمی کنیم.”

محققان نشان دادند که گیرنده های جهانی SNAP-CAR و SNAP-SynNotch آنها می توانند در پاسخ به اهداف مختلف با افزودن آنتی بادی های مربوطه فعال شوند. سلول های T SNAP-CAR همچنین قادر به هدف قرار دادن چندین پروتئین بر روی انواع مختلف سلول ها بودند که نشان می دهد می توانند به جلوگیری از عود سرطان به دلیل تنوع در اهداف تومور یا از دست دادن آن اهداف کمک کنند.

در یک مدل سرطان موش، درمان با سلول‌های T SNAP-CAR باعث کوچک شدن تومورها شده و بقای بسیار طولانی‌تری را به همراه دارد، یک اثبات مفهومی مهم که زمینه را برای آزمایش این رویکرد در آزمایش‌های بالینی با مشارکت Coeptis Therapeutics، که مجوز SNAP را صادر کرده است، فراهم می‌کند. -فناوری خودرو از پیت.