چگونه دستورالعمل‌های جدید عصر جدیدی را برای آزمایش‌های بالینی سرطان پستان آغاز می‌کنند

در اواسط دهه 2000، موسسه ملی سرطان (NCI) در ایالات متحده، گروهی از متخصصان را گرد هم آورد تا سعی کنند بر مشکلی که در گزارش نتایج آزمایشات بالینی سرطان سینه به وجود آمده بود، غلبه کنند.

در سراسر جهان، محققان از نقاط پایانی کمی متفاوت برای آزمایشات خود استفاده می کردند. نقاط پایانی معیارهای نتیجه ای هستند که برای مقایسه درمان ها در یک کارآزمایی یا تعیین سطح فعالیت درمانی استفاده می شوند.

پروفسور جودیت بلیس، مدیر بخش آمار و کارآزمایی های بالینی ICR (ICR-CTSU)، به من گفت: “وقتی در اخبار در مورد آنها می خوانید، آزمایش ها ممکن است ساده به نظر برسند.” “اما تفاوت های ظریفی در نحوه گزارش آنها وجود دارد.”

نقاط پایانی مورد استفاده در کارآزمایی‌های درمان‌های اولیه سرطان پستان، مواردی هستند که به عنوان نقاط پایانی مرکب شناخته می‌شوند، برای مثال بقای بدون عود (RFS) که نشان می‌دهد آیا بیمار زنده است و عود سرطان ندارد یا خیر. RFS در طول زمان اندازه گیری می شود و به عنوان “رویداد” عود سرطان و مرگ و میر ناشی از هر علتی را شامل می شود.

نقاط پایانی مشابه دیگری نیز وجود دارد (به عنوان مثال، بقای بدون بیماری، بقای بدون سرطان سینه) و هر کدام شامل برخی یا تمام عود (سرطان عود می کند)، یک سرطان اولیه دوم (تومور جدید غیر مرتبط با اصلی است). تومور در پستان طرف مقابل یا در جای دیگری از بدن)، اینکه آیا بیمار قبل از عود مجدد می میرد، و اینکه آیا عود به صورت موضعی یا دور از سرطان اصلی (در پستان، در مقابل سایر نقاط بدن مانند مغز) رخ می دهد. ).

جودیت ادامه داد: «این «رویدادها» را می‌توان در آنچه «نقطه پایانی مرکب» می‌نامیم ترکیب کرد، جایی که چندین رویداد با هم گروه‌بندی می‌شوند و در یک نقطه پایانی ثبت می‌شوند. به نقاط پایانی مرکب آنها و دادن نام های مختلف به نقاط پایانی. به عنوان مثال، اگر یک کارآزمایی بقای بدون بیماری را به عنوان نقطه پایانی اولیه خود گزارش کند، ما در این که چه مولفه هایی به عنوان رویداد در آن نقطه پایانی گنجانده شده بودند، سازگاری نداشتیم.”

مشکل قابل مقایسه

مشکل این رویکرد این است که مقایسه بین کارآزمایی‌ها را در صورتی که نقاط پایانی ترکیبی متفاوتی داشته باشند دشوار می‌کند.

برای غلبه بر این مشکل، پانل متخصصان NCI مجموعه‌ای از دستورالعمل‌ها را به نام STEEP – تعاریف استاندارد شده برای نقاط پایانی اثربخشی – تهیه کردند که دقیقاً همان کاری را که روی قلع می‌گوید انجام می‌داد و تعاریف استانداردی را برای نقاط پایانی آزمایش‌های بالینی سرطان پستان ارائه می‌کرد.

با این حال، با گذشت زمان برخی از محدودیت های دستورالعمل شناسایی شد.

جودیت توضیح داد: «این گروه یک نقطه پایانی به نام «بقای بدون بیماری تهاجمی» طراحی کردند.

این شامل همه انواع وقایع، از جمله همه عودها، همه سرطان‌های اولیه دوم و همه مرگ‌ها بود. با این حال، این بدان معناست که رویدادهایی که می توانند مستقیماً تحت تأثیر مداخله درمانی مورد مطالعه قرار گیرند، یعنی عود بیماری، می توانند تحت الشعاع رویدادهای غیرمرتبط با مداخله درمانی قرار گیرند، برای مثال بیماران مسن تر به دلایل طبیعی می میرند.

جودیت: “اگر می‌خواهید به تفاوت‌های بین دو گروه نگاه کنید، و رویدادی مانند مرگ ناشی از علت دیگری با سرعت یکسان در هر دو گروه اتفاق می‌افتد، دیدن تفاوت بین این دو گروه دشوارتر خواهد بود.” گفت. “شما ممکن است به اشتباه به این نتیجه برسیم که هیچ تفاوتی وجود ندارد.”

پرتقال، سیب و گلابی

جودیت ادامه داد: “تصور کنید که نقطه پایانی ترکیبی شما یک کاسه میوه است و برای هر درمان مورد مطالعه یک کاسه جداگانه دارید.” “عودها سیب هستند. سیب قرمز نشان دهنده عودهای موضعی است، و سیب سبز عودهای دوردست. سرطان های اولیه جدید گلابی هستند. حال بیایید تصور کنیم که یک بیمار در طول درمان به دلیل نامرتبط جان خود را از دست بدهد – این هنوز در بسیاری از موارد به عنوان یک نقطه پایانی به حساب می آید. بیایید آن پرتقال ها را صدا کن

زمانی که شما دچار مرگ ناشی از درمان می شوید مشکل است – این هنوز یک رنگ نارنجی است، اما جای نگرانی است، زیرا در وهله اول به دلیل درمانی است که شما انجام داده اید، اما نمی توانید آن را از مرگ های غیرمرتبط تشخیص دهید. اگر نسبتاً شایع باشند، عودها مهم هستند و مرگ‌های مرتبط با درمان مهم هستند، اما زمانی که ظرف میوه با میوه پر می‌شود، برخی از نقاط پایانی مهم توسط دیگران پوشانده یا پنهان می‌شوند: شما نمی‌توانید ببینید که آیا تعداد سیب ها در دو کاسه متفاوت است.”

STEEP توسط مقامات نظارتی در سراسر جامعه علمی جهانی پذیرفته شد، اما برخی از محققان هرگز با استفاده از دستورالعمل‌ها احساس راحتی نمی‌کردند، «زیرا نمی‌خواستیم سیب‌ها را از دست بدهیم».

تغییر تعادل

یکی از دلایلی که این موضوع در زمان آشکار شدن آشکار شد، این بود که از نظر تاریخی، آزمایش‌ها شامل افراد مسن‌تر نمی‌شد و میزان عود بسیار بالاتر بود. با گذشت زمان، این تعادل تغییر کرده است: درمان‌ها بهبود یافته و کارآزمایی‌ها فراگیرتر شده و به بیماران مسن‌تر اجازه می‌دهد در آن شرکت کنند – به طوری که اکنون مرگ‌ومیرهای بیشتری به دلایل غیرمرتبط با درمان وجود دارد و عود کمتری گزارش می‌شود.

جودیت گفت: «نمونه خوب این محاکمه POETIC است. “متوسط ​​سن بیماران در کارآزمایی حدود 60 سال است و ما تعداد زیادی از بیماران بالای 80 سال داشته ایم. ما آنها را به مدت 6 یا 7 سال دنبال کردیم، بنابراین تعجب آور نیست که مرگ و میرهایی بدون عود سرطان سینه وجود داشته باشد. در گذشته، تعداد بسیار کمی از بیماران بالای 65 سال تحت آزمایش قرار می گرفتند.”

به دلیل این تغییرات، استفاده از نقطه پایانی “Invasive Disease-Free-Survival” همانطور که در دستورالعمل های اولیه STEEP ذکر شده بود به یک مشکل رو به افزایش تبدیل شد و برخی از آنها اصلاً تمایلی به پیروی از دستورالعمل ها نداشتند.

جودیت به من گفت: “کار کردن در دانشگاه به ما امکان می دهد عملگراتر باشیم.” “برخی از کارآزمایی‌هایی که در طول سال‌ها منتشر کرده‌ایم، نقاط پایانی حساس‌تری داشته‌اند.”

منفی کاذب و مثبت کاذب

با گذشت زمان، مردم متوجه شدند که ممکن است از آزمایش‌ها پاسخ‌های اشتباهی دریافت کنند، چه منفی کاذب یا مثبت کاذب.

آزمایشی معروف به نام TAILORx چند سال پیش گزارش شد. نتیجه گیری شد که یک گروه بیمار خاص می تواند از شیمی درمانی اجتناب کند.

جودیت می گوید: «این باعث ایجاد نگرانی در میان آماردانان شد، زیرا اگر به رویدادهای مختلفی که منجر به نقطه پایانی اولیه می شد نگاه کنید، تنها 30 درصد عودها تحت تأثیر درمان مورد بررسی قرار گرفتند – بسیاری از آنها مرگ و میر ناشی از دلایل نامرتبط بودند.

گفتن اینکه هیچ تفاوتی بین گروه‌ها وجود ندارد می‌توانست یک منفی کاذب باشد. در آن زمان بود که مردم واقعاً شروع به گوش دادن کردند.

مجموعه ای از دستورالعمل های به روز شده

NCI یک گروه پروژه دوم را راه اندازی کرد که عمدتاً توسط محققان در ایالات متحده رهبری می شد و جودیت به عنوان تنها آمارگیر غیرآمریکایی دعوت شد – گواهی بر تعهد او به رساندن صدای خود در مورد این موضوع.

گروه جدید کارآزمایی هایی را که از دستورالعمل های اولیه STEEP استفاده کرده بودند، ارزیابی کردند و دریافتند که شایع ترین انحراف از دستورالعمل ها، حذف سرطان های اولیه دوم است.

آنها همچنین مجموعه‌ای از شبیه‌سازی‌ها را برای مدل‌سازی اینکه چگونه می‌توان نتایج را مبهم کرد، در صورتی که نوع اشتباهی از رویداد در یک نقطه پایانی گنجانده شود، اجرا کردند.

این گروه مقاله ای تولید کرد که اکنون در نشریه منتشر شده است مجله انکولوژی بالینی، معرفی مجموعه ای از دستورالعمل های به روز شده: STEEP 2.0.

این مقاله چند نقطه پایانی جدید را معرفی کرد، از جمله یکی به نام “بقای بدون سرطان پستان تهاجمی”. تفاوت اساسی بین این و نقطه پایانی اصلی STEEP “بقای بدون بیماری تهاجمی” این است که بقای بدون سرطان تهاجمی پستان شامل همه وقایع به جز سرطان‌های اولیه غیر پستان می‌شود – تا از پنهان‌کردن مرگ‌ها و رویدادهای مهم مرتبط با درمان جلوگیری شود. آزمایش.

رویکرد “یک اندازه برای همه” نیست

جودیت گفت: «یک کاری که ما در این مقاله انجام داده‌ایم این است که در مورد اینکه چگونه انواع آزمایش‌ها ممکن است ملاحظات متفاوتی داشته باشند صحبت کنیم – نباید یک رویکرد یک اندازه برای انتخاب نقاط پایانی ترکیبی وجود داشته باشد. در برخی موارد، اگر سرطان‌های اولیه اولیه غیر پستان را در نظر نگیرید، نقطه پایانی بسیار حساس‌تری خواهید داشت و در اینجاست که بقای تهاجمی بدون سرطان پستان نقطه پایانی خوبی برای استفاده است.»

“ما امیدواریم که این مجموعه از نقاط پایانی، فراتر از آزمایش‌های نظارتی گرفته تا آزمایش‌های آکادمیک مانند مواردی که ما در ICR-CTSU اجرا می‌کنیم، دسترسی بسیار بیشتری داشته باشد. من این اطمینان را دارم که برای اولین بار از دستورالعمل‌ها در کارآزمایی‌های خودم استفاده کنم.” او گفت.

با پیروی از دستورالعمل‌های جدید، مطمئن می‌شویم که وقتی کارآزمایی‌ها منتشر می‌شوند، آموزنده‌ترین آنها برای بیماران باشد.»