روشی جدید برای مدل سازی سلول های ایمنی مغز انسان

در تقاطع سیستم ایمنی انسان و مغز، میکروگلیا، سلول‌های ایمنی تخصصی مغز قرار دارند که نقش مهمی در توسعه و بیماری دارند. اگرچه اهمیت میکروگلیا بلامنازع است، مدل‌سازی و مطالعه آنها همچنان یک کار دشوار است.

برخلاف برخی از سلول‌های انسانی که می‌توان آن‌ها را در خارج از بدن یا در مدل‌های غیرانسانی مطالعه کرد، مطالعه میکروگلیای انسان زمانی که از محیط مغز انسان جدا می‌شود، دشوار است. برای غلبه بر این مانع، دانشمندان Salk یک مدل ارگانوئیدی ایجاد کردند – مجموعه ای سه بعدی از سلول ها که ویژگی های بافت های انسانی را تقلید می کند.

این مدل به محققان اجازه می دهد تا رشد و عملکرد میکروگلیال انسان را برای اولین بار در بافت زنده مشتق شده از انسان مطالعه کنند. علاوه بر این، دانشمندان میکروگلیای مشتق شده از بیمار را از کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم ماکروسفالیک (شرایطی که در آن دور سر نوزاد بیشتر از 97 درصد سایر نوزادان است) مورد بررسی قرار دادند تا تعیین کنند که آیا محیط مغز بر رشد میکروگلیاهای واکنش پذیرتر تأثیر می گذارد یا خیر.

یافته ها، منتشر شده در سلول در 11 مه 2023، بر اهمیت تعامل سلول های ایمنی و مغز و بهبود درک بیماری های عصبی و تکاملی، مانند اختلال طیف اوتیسم و ​​بیماری آلزایمر تاکید کرد.

پروفسور Rusty Gage، نویسنده ارشد و دارنده صندلی وی و جان آلدر برای تحقیقات در مورد بیماری های عصبی مرتبط با سن می گوید: خارج از محیط مغز، میکروگلیا تقریباً تمام عملکرد و معنی خود را از دست می دهد. ما می‌دانستیم که اگر راهی برای تکثیر محیط مغز انسان در یک ارگانوئید به منظور مطالعه میکروگلیای انسان پیدا کنیم، در نهایت ابزاری برای بررسی چگونگی تأثیر مغز داغ و بیمار بر میکروگلیا و متقابلاً میزان سلامت و بیماری در اختیار خواهیم داشت. میکروگلیا بر مغز تأثیر می گذارد.

ارگانوئیدها که تقریباً 10 سال پیش ظهور کردند، به ابزاری رایج برای پر کردن شکاف بین مطالعات سلولی و انسانی تبدیل شده‌اند. ارگانوئیدها می توانند رشد انسان و تولید اندام را بهتر از سایر سیستم های آزمایشگاهی تقلید کنند، و به محققان این امکان را می دهد تا چگونگی تأثیر داروها یا بیماری ها بر سلول های انسانی را در یک محیط واقعی تر مطالعه کنند. ارگانوئیدهای مغزی معمولاً در ظروف کشت رشد می‌کنند، اما ارگانوئیدها از نظر ساختاری و عملکردی به دلیل کمبود رگ‌های خونی، زمان بقای کوتاه و ناتوانی در حفظ انواع مختلف سلولی (مانند میکروگلیا) محدود هستند.

عابد منصور، نویسنده اول، محقق سابق فوق دکترا در آزمایشگاه گیج می‌گوید: «برای ایجاد یک مدل ارگانوئیدی مغز که حاوی میکروگلیاهای بالغ است و ما را قادر می‌سازد روی آن‌ها تحقیق کنیم، از یک تکنیک پیوند جدید برای ایجاد محیطی شبیه مغز انسان استفاده کردیم. اکنون استادیار دانشگاه عبری اورشلیم است. بنابراین ما در نهایت می‌توانیم یک ارگانوئید مغز انسان بسازیم که تمام ویژگی‌های لازم برای تنظیم رشد، رفتار و عملکرد میکروگلیا انسان را داشته باشد.

برخلاف مدل‌های قبلی، محققان یک ارگانوئید مغز انسان را ایجاد کردند که میکروگلیا داشت و محیطی شبیه مغز انسان، که در نهایت به آنها اجازه داد تا به تأثیرات محیطی روی میکروگلیا در طول رشد مغز نگاه کنند. آنها دریافتند که پروتئین مشخصه ای به نام SALL1 در اوایل یازده هفته پس از توسعه ظاهر شد و برای تایید هویت میکروگلیال و ارتقاء عملکرد بالغ عمل کرد. علاوه بر این، آنها دریافتند که عوامل خاص محیط مغز، مانند پروتئین‌های TMEM119 و P2RY12، برای عملکرد میکروگلیا ضروری هستند.

استادیار Axel Nimmerjahn، یکی دیگر از نویسندگان این مطالعه می گوید: ایجاد یک مدل مغز انسان که بتواند به طور موثر محیط مغز انسان را تکرار کند، بسیار هیجان انگیز است. با این مدل، ما در نهایت می‌توانیم نحوه عملکرد میکروگلیای انسان در محیط مغز انسان را بررسی کنیم.

همانطور که تیم بیشتر در مورد میکروگلیا یاد گرفت، اهمیت رابطه بین محیط مغز و میکروگلیا مشخص شد – به خصوص در سناریوهای بیماری. این آزمایشگاه قبلاً نورون های مشتق شده از افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم را مورد بررسی قرار داد و دریافت که نورون های آنها سریعتر رشد می کنند و شاخه های پیچیده تری نسبت به همتایان نوروتیپیک دارند. با مدل ارگانوئید جدید، تیم می‌تواند بپرسد که آیا این تفاوت‌های عصبی محیط مغز را تغییر داده و بر رشد میکروگلیا تأثیر می‌گذارد یا خیر.

برای انجام این کار، میکروگلیاهای مشتق شده از نمونه های پوستی از سه فرد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم ماکروسفالیک را در مقابل سه فرد عصبی مبتلا به ماکروسفالی مقایسه کردند. محققان دریافتند که افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم، تفاوت‌های عصبی را که تیم قبلاً به آن اشاره کرده بود، نشان می‌دهند و میکروگلیاها تحت تأثیر این تفاوت‌ها در محیط رشد خود قرار دارند. به دلیل این تغییر محیطی وابسته به نورون، میکروگلیا نسبت به آسیب یا مزاحمان واکنش‌پذیرتر شد – یافته‌ای که ممکن است التهاب مغز مشاهده شده در برخی از افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم را توضیح دهد.

از آنجایی که این یک مطالعه مقدماتی با حجم نمونه کوچک بود، این تیم قصد دارد در آینده میکروگلیای بیشتری را از افراد دیگر مورد بررسی قرار دهد تا یافته‌های آنها را تأیید کند. آنها همچنین قصد دارند تحقیقات خود را برای مطالعه سایر بیماری‌های تکاملی و نورودژنراتیو گسترش دهند تا ببینند میکروگلیا چگونه در شروع بیماری نقش دارد.

Simon Schafer، محقق سابق فوق دکترا در آزمایشگاه Gage و اکنون استادیار دانشگاه فنی مونیخ می‌گوید: «به‌جای ساختارشکنی مغز، تصمیم گرفتیم خودمان آن را بسازیم». با ساختن مدل مغز خود می‌توانیم از پایین به بالا کار کنیم و راه‌حل‌هایی را ببینیم که دیدن آنها از بالا به پایین ممکن است غیرممکن باشد.