یک استراتژی جدید برای تبدیل ایمونوتراپی سرطان کبد

در سال‌های اخیر، ایمونوتراپی تومور به عنوان یک رویکرد انکولوژیک بسیار امیدوارکننده و مورد تبلیغ ظاهر شده است. این مبتنی بر استفاده از آنتی بادی‌های انسانی به نام مهارکننده‌های ایمن بازرسی (ICIs) برای مسدود کردن مسیرهای سلولی است که فعالیت لنفوسیت‌های T را مهار می‌کنند، نوعی از سلول‌های سیستم ایمنی که به محافظت از بدن در برابر عفونت کمک می‌کنند و ممکن است به مبارزه با سرطان کمک کنند.

شناخته شده ترین آنتی بادی ها آنهایی هستند که علیه CTLA-4، PD-L1 و PD-1 ایجاد شده اند.

با این حال، علیرغم نتایج دلگرم‌کننده در استفاده از ایمونوتراپی برای درمان برخی از انواع بدخیمی، اکثر بیماران سرطانی به درمان با استفاده از ICI پاسخ ضعیفی می‌دهند یا اصلاً پاسخ نمی‌دهند، به ویژه بیماران مبتلا به سرطان کبد.

در نتیجه، محققان به دنبال راه هایی برای بهبود اثربخشی ایمونوتراپی، به ویژه با ترکیب بیش از یک درمان، بوده اند. چندین “درمان ترکیبی” در حال حاضر در آزمایشات بالینی هستند، اما هیچ داده پیش بالینی یا منطق روشنی هنوز به نظر نمی رسد که به رویکرد درمان ترکیبی اعتبار دهد.

در یک مطالعه جدید که به صورت آنلاین در 3 دسامبر 2021 در مجله منتشر شد کبد شناسیمحققان دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، به رهبری نویسنده ارشد ژن شنگ فنگ، دکترا، استاد آسیب شناسی در دانشکده پزشکی و زیست شناسی مولکولی در بخش علوم زیستی، اثباتی بر این اصل را نشان می دهند که سرطان کبد می توان با استفاده از یک مولکول dsRNA مصنوعی با نام polyIC در پشت سر هم برای تقویت ایمنی ذاتی کبد، به یک مهارکننده ایست بازرسی ایمنی معروف به آنتی بادی ضد PD-L1 پاسخگوی زیادی داد.

فنگ گفت: “دو موضوع وجود دارد که باید در توسعه ایمنی درمانی سرطان کبد در نظر داشته باشیم.” “به طور کلی، ریزمحیط تومور معمولاً با سرکوب سیستم ایمنی مشخص می شود، در غیر این صورت تومورها رشد نمی کنند. سطح دیگری از پیچیدگی این است که کبد یک اندام منحصر به فرد مقاوم در برابر ایمنی است که دائماً در معرض مواد خارجی گرفته شده از غذاها قرار می گیرد. یک ایمونوتراپی موفق باید بر غلبه بر تحمل ایمنی کبدی و ایجاد اختلال در مکانیسم فرار ایمنی در ریزمحیط تومور تکیه کنید.”

برای رسیدگی به این مسائل، فنگ و همکارانش دو مدل تومور موش تولید کردند، یکی با تومورهایی که در زیر پوست رشد می‌کردند و دیگری با تومورهایی که در کبد رشد می‌کردند. هر دو نوع تومور از یک رده سلولی سرطان کولورکتال مشتق شده‌اند که به محققان اجازه می‌دهد تا به طور خاص نقش ریزمحیط مختلف تومور را بررسی کنند.

آنها پاسخ تومورهای زیر جلدی و کبد را با درمان مشابه با استفاده از آنتی بادی ضد PD-L1، مولکول polyIC یا ترکیبی از هر دو مقایسه کردند. آنها دریافتند که مونوتراپی polyIC یا ضد PD-L1 به طور موثر رشد تومور زیر جلدی را سرکوب می کند، مطابق با گزارش های عمومی قبلی. هیچ تک درمانی به تنهایی اثر درمانی قابل توجهی بر روی تومورهای در حال رشد در کبد موش ایجاد نکرد.

اما فنگ و همکارانش دریافتند که ترکیب این دو معرف اثرات هم افزایی قابل توجهی در مهار تومور کبد نشان می دهد، حتی بهتر از تومورهای زیر جلدی. تحلیل‌های آن‌ها نشان می‌دهد که این تا حد زیادی به دلیل تقویت مؤثر زیرجمعیت سلول‌های سیتوتوکسیک CD8 T در کبد، فعال کردن همزمان سلول‌های ایمنی ذاتی توسط polyIC و مسدود کردن مسیر مهاری در لنفوسیت‌های T با آنتی‌بادی ضد PD-L1 است.

فنگ گفت: «مکانیسم‌های مولکولی و سلولی دقیق زیربنای اثر هم افزایی این ترکیب هنوز رمزگشایی نشده‌اند. “دلیلی که ما هیجان زده هستیم این است که داده ها نشان می دهد که سرطان کبد می تواند به شدت به ایمونوتراپی پاسخ دهد، تا زمانی که بتوان راهی برای غلبه بر محیط کبد سرکوب کننده سیستم ایمنی پیدا کرد. آینده امیدوار کننده ای وجود دارد که بیماران مبتلا به سرطان کبد وجود دارد. می تواند از ایمونوتراپی بهره مند شود.”

نویسندگان خاطرنشان کردند که این مطالعه همچنین در مورد تحقیقات ایمونوتراپی مدل تومور زیر جلدی هشدار داد. فنگ گفت: “این مدل در کار پیشگام برای ایمونوتراپی سرطان مورد استفاده قرار گرفت و همچنان پرکاربردترین مدل تومور حیوانی در ایمونولوژی سرطان است. با این حال، مطالعات ما ارزش محدودی از مدل تومور زیر جلدی را در تشریح نمونه منحصر به فرد فاش کرد. ریزمحیط تومور کبد.”