بررسی اتصالات سلول های مغزی شباهت های قابل توجهی را بین اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی نشان می دهد.

اگرچه اختلال دوقطبی و اسکیزوفرنی به عنوان شرایط روانپزشکی متمایز تشخیص داده می شوند، هر دو به طور قابل توجهی با ریشه های مولکولی که به خوبی شناخته نشده اند، قابل ارث هستند. برخی از افرادی که با یک اختلال تشخیص داده می‌شوند علائم و ویژگی‌های بالینی مشترک با دیگری دارند، که از این تصور حمایت می‌کند که شرایط در یک طیف قرار دارند. و مطالعات ژنتیکی انسانی نشان داده است که اتصالات بین سلول های مغز، که به عنوان سیناپس شناخته می شوند، در هر دو شرایط نقش کلیدی دارند.

تحقیقات جدید نگاهی عمیق به نقش سیناپس‌های سلول‌های مغزی در این دو حالت انداخته و شواهد مولکولی پیدا کرده‌اند که نشان می‌دهند این اختلالات ممکن است آنقدرها که تصور می‌شد متفاوت نباشند. دانشمندان مرکز تحقیقات روانپزشکی استنلی در موسسه Broad MIT و هاروارد با کارشناسان پلتفرم پروتئومیکس برود برای اندازه‌گیری هزاران پروتئین موجود در سیناپس‌ها در مغز افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، مبتلایان به اختلال دوقطبی و افرادی که تحت تأثیر هیچ کدام از این دو قرار نمی‌گیرند، همکاری کردند. بیماری.

تجزیه و تحلیل آنها تغییراتی را در پروتئین های سیناپس نشان داد که به طور قابل ملاحظه ای در این دو شرایط مشابه بودند. در موش‌های دارای ژن جهش‌یافته که با هر دو بیماری مرتبط است، دانشمندان دریافتند که مسیرهای بیوشیمیایی مرتبط به طور مشابه تغییر کرده‌اند. شرح داده شده در گزارش های سلولی، این کار نور جدیدی را در مورد آنچه در سطح مولکولی در این شرایط خراب است می اندازد و منبع داده ای را برای کاوش بیشتر در ریشه های مشترک آنها ارائه می دهد.

بوریسلاو دژانوویچ، یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، دانشمند مرکز استنلی که اکنون مدیر Vigil Neuroscience است، می‌گوید: «بسیاری از شواهد به نقش سیناپس در این شرایط اشاره می‌کنند. با روش‌های آزمایشی پیشرفته و قابلیت‌های پروتئومیکس، ما خوش شانس هستیم که می‌توانیم این ارتباط را در مقیاس و وضوح بی‌سابقه‌ای بررسی کنیم.

مورگان شنگ، نویسنده ارشد و عضو موسسه Broad core، که همچنین یکی از مدیران مرکز استنلی، استاد علوم اعصاب در دانشگاه است، گفت: «یافته‌های ما از هدف مرکز استنلی برای درک بهتر مکانیسم‌های بیماری‌زای زمینه‌ای اختلال دوقطبی و اسکیزوفرنی حمایت می‌کند. دپارتمان علوم مغز و شناختی MIT و یکی از زیرمجموعه های موسسه یادگیری و حافظه Picower. گام‌های بعدی بررسی این مسیرها در عملکرد طبیعی مغز و بررسی این است که چگونه ممکن است در شرایط روانپزشکی اشتباه کنند.

سورپرایزهای سیناپسی

جداسازی و خالص‌سازی سیناپس‌ها از نمونه‌های بافت مغز کار ساده‌ای نیست، اما این کاری است که تیم برای تجزیه و تحلیل پروتئین‌های ساختار – بخش‌های کار آن – در مقیاس بزرگ انجام می‌داد. آنها یک پروتکل فشرده کار را در آزمایشگاه اجرا کردند که شنگ و دژانوویچ در سالهای گذشته به توسعه و اصلاح آن کمک کرده اند.

در مطالعه حاضر، محققان سیناپس‌ها را از بافت پس از مرگ از ناحیه‌ای از مغز به نام قشر جلوی مغزی پشتی جانبی، از 35 فرد مبتلا به اسکیزوفرنی، 35 فرد مبتلا به اختلال دوقطبی و 35 فرد سالم پاکسازی کردند. همکاران در پلتفرم پروتئومیکس سیناپس های خالص شده را با طیف سنجی جرمی تجزیه و تحلیل کردند و فراوانی هزاران پروتئین و قطعات پروتئینی را به روشی بی طرفانه اندازه گیری کردند.

دژانوویچ گفت: «ما می‌توانیم این اکتشافات را انجام دهیم، زیرا می‌توانیم به لطف اعضای تیم خود در پلتفرم پروتئومیکس Broad، چنین پوشش عمیق، حساس و کمی از پروتئوم سیناپسی دریافت کنیم.

در نمونه‌هایی از افراد مبتلا به هر اختلال، تیم تغییراتی را در سطح صدها پروتئین در مقایسه با افراد کنترل مشاهده کرد. به طور قابل توجهی، بیش از 200 از این پروتئین ها به طور مشابه در هر دو شرایط غنی شده یا تخلیه شدند. دانشمندان از اینکه چگونه الگوهای تغییرات پروتئین بین این اختلالات قابل مقایسه است شگفت زده شدند.

این تیم در ادامه بررسی کردند که آیا پروتئین‌های تغییر یافته در شبکه‌های شناخته شده یا مسیرهای بیوشیمیایی درون سلول، از طریق تحلیل‌های محاسباتی که توسط نویسنده اول مطالعه سامیر آریال رهبری می‌شد، مرتبط هستند.

آریال، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه شنگ، گفت: «تجزیه و تحلیل شبکه‌های پروتئینی به ما کمک می‌کند تا بفهمیم چگونه دسته‌هایی از پروتئین‌ها در سیناپس‌های بیماری تغییر می‌کنند، و ارتباطات مولکولی را آشکار می‌کند که تنها با نگاه کردن به سطوح پروتئین فردی به راحتی قابل تشخیص نیستند.»

برخی از پروتئین‌های تنظیم‌شده با اتوفاژی (فرایند بازیافت پروتئین سلول) و مسیرهایی که مولکول‌ها را از بخشی از سلول به قسمت دیگر منتقل می‌کنند، مرتبط بودند. پروتئین‌های تنظیم‌شده با عملکرد سیناپسی، میتوکندری و ریبوزومی مرتبط بودند، که نشان می‌دهد ممکن است متابولیسم انرژی و تولید پروتئین در این سلول‌ها مهار شود.

موش های مدل

محققان همچنین تغییرات مسیر مشابهی را در موش‌های دارای کمبود Akap11 مشاهده کردند، ژنی که در انسان یک عامل خطر برای اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی است، کشفی که توسط دانشمندان مرکز استانلی و جاهای دیگر در سال 2022 انجام شد. شباهت‌های مسیر در مدل موش نتایج را در نمونه های انسانی تقویت کرد و مدل را به عنوان یک سیستم تجربی مفید برای مطالعه این شرایط تایید کرد. شنگ توضیح داد: “اینها اختلالات مغزی در سراسر سیستم هستند، بنابراین ما به مدل های حیوانی معتبر مانند موش های جهش یافته Akap11 نیاز داریم که سیستم عصبی کاملا سالمی داشته باشند.”

دانشمندان مرکز استانلی در حال حاضر در حال بررسی موش‌های فاقد Akap11 هستند تا تأثیر این تغییرات پروتئینی، از جمله تغییرات در قاچاق مولکولی در سیناپس را روشن کنند. نتایج این تجزیه و تحلیل بی طرفانه به آنها و سایر گروه های تحقیقاتی کمک می کند تا پروتئین ها و مسیرها را برای مطالعه بیشتر اولویت بندی کنند.

این مطالعه پروتئین‌های چند سیناپس را با هم و سیناپس‌های تنها از یک ناحیه مغز را بررسی کرد. دانشمندان گفتند که کار آینده برای مطالعه پروتئین‌ها از سیناپس‌های منفرد می‌تواند تصویری با وضوح بالاتر ارائه دهد. و تجزیه و تحلیل سیناپس ها از سایر مناطق مغز می تواند تغییرات مولکولی خاص منطقه را نشان دهد، که می تواند به درک بهتر این اختلالات در سراسر سیستم کمک کند.