محققان دارو را برای ورود به سلول ها و درمان درد تغییر می دهند


محققان دارو را برای ورود به سلول ها و درمان درد تغییر می دهند

گیرنده نوروکینین-1 که از اندوزوم ها سیگنال می دهد. اعتبار: تائو پی دو / نایجل بانت

بر اساس مطالعه جدیدی که توسط محققان مرکز تحقیقات درد کالج دندانپزشکی نیویورک انجام شد، تغییر خواص شیمیایی یک داروی ضد تهوع، آن را قادر می‌سازد تا وارد محفظه داخلی سلول شود و تسکین درد طولانی‌مدتی را ارائه دهد.

این مطالعه، منتشر شده در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS)، نشان می دهد که چگونه سیگنال دهی درد در داخل سلول ها به جای در سطح رخ می دهد و نیاز به داروهایی را برجسته می کند که بتوانند به گیرنده های درون سلولی دسترسی پیدا کنند.

گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) خانواده بزرگی از پروتئین ها هستند که بسیاری از فرآیندهای بدن را تنظیم می کنند و هدف یک سوم داروهای مورد استفاده بالینی هستند. زیر مجموعه ای از این گیرنده ها نقش مهمی در درد دارند، از جمله گیرنده نوروکینین-1 (NK1) که توسط یک نوروپپتید انتقال دهنده درد به نام ماده P فعال می شود.

چندین داروی مورد تایید FDA که گیرنده NK1 را هدف قرار می دهند برای جلوگیری از حالت تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی یا جراحی استفاده می شود. دانشمندان قبلا امیدوار بودند که گیرنده NK1 یک هدف امیدوارکننده برای درمان درد باشد – اما داروهایی که گیرنده را هدف قرار می دهند نتوانستند درد را در آزمایشات بالینی در دهه 1990 و اوایل دهه 2000 کنترل کنند.

یکی از دلایلی که ممکن است داروهایی که گیرنده NK1 را هدف قرار می دهند در برابر درد موثر نبوده اند این است که اکثر داروها گیرنده های سطح سلول ها را مسدود می کنند. با این حال، محققان مرکز تحقیقات درد NYU نشان داده‌اند که GCPRها درد را نه از سطح سلول‌ها، بلکه از بخش‌هایی در داخل سلول به نام اندوزوم‌ها نشان می‌دهند.

نایجل بانت، استاد و رئیس بخش پاتوبیولوژی مولکولی در کالج دندان‌پزشکی دانشگاه نیویورک و نویسنده ارشد این مطالعه، گفت: سیگنال‌دهی پایدار در اندوزوم‌ها برای تحریک بیش از حد نورون‌های حس‌کننده درد درگیر در درد مزمن ضروری است. در نتیجه، درمان درد ممکن است به تولید داروهایی نیاز داشته باشد که به سلول‌ها نفوذ کرده، در اندوزوم‌ها باقی می‌مانند و سیگنال‌های داخل سلول را مختل می‌کنند.»

در PNAS در این مطالعه، محققان بر روی دو دارو، aprepitant و netupitant، که هر دو آنتاگونیست گیرنده NK1 برای جلوگیری از تهوع و استفراغ استفاده می‌شوند، تمرکز کردند. مطالعه گیرنده‌های NK1 در آزمایشگاه از مزایای داروهای موجود بالینی برخوردار است که گیرنده را هدف قرار می‌دهند، اما با چالش‌هایی نیز همراه است، زیرا تفاوت‌های زیادی بین گیرنده NK1 در موش و انسان وجود دارد. برای غلبه بر این مشکل، محققان موش‌ها را برای بیان گیرنده NK1 انسانی اصلاح ژنتیکی کردند.

Bunnett و همکارانش قبلا نشان داده بودند که کپسوله کردن aprepitant در نانوذرات می تواند دارو را به اندوزوم ها برساند تا درد را مسدود کند، اما در این مطالعه، aprepitant فقط برای مدت کوتاهی سیگنال دهی اندوزومی را در مطالعات سلولی مختل کرد و درد را در موش ها برای دوره های کوتاه متوقف کرد.

اصلاح داروی دوم، نتوپیتانت، بسیار نویدبخش بود. محققان خواص شیمیایی این دارو را تغییر دادند تا توانایی بیشتری برای نفوذ به غشای لیپیدی سلول داشته باشند. آنها همچنین بار روی مولکول را در یک محیط اسیدی تغییر دادند به طوری که وقتی دارو وارد محیط اسیدی یک اندوزوم شد، در داخل آن گیر افتاده و انباشته شود.

این تغییرات به نتوپیتانت اصلاح‌شده اجازه می‌دهد تا به راحتی به سلول‌ها نفوذ کند تا به آندوزوم برسد و سیگنال‌دهی گیرنده NK1 در آندوزوم‌ها را با اثر بسیار طولانی‌تری در سلول‌ها مسدود کند. نتوپیتانت تغییریافته همچنین اثر ضددردی قوی‌تر و طولانی‌تری در موش‌ها نسبت به آپرپیتانت و شکل معمولی نتوپیتانت داشت.

در آزمایش دیگری، محققان موش‌هایی را با نوع متفاوتی از گیرنده‌های NK1 در غشای بیرونی سلول، به جای داخل، مورد مطالعه قرار دادند. این موش‌ها نسبت به موش‌هایی که گیرنده‌های NK1 انسانی در داخل سلول داشتند، نسبت به درد مقاوم‌تر بودند، که نشان‌دهنده اهمیت آندوزوم‌ها در سیگنال‌دهی درد و نیاز به درمان‌هایی است که بتواند به سلول‌ها نفوذ کند.

محققان در حال ادامه این تحقیقات و سایر مطالعات در مدل های حیوانی هستند تا درمان های جدیدی برای درد ایجاد کنند که GCPR را در اندوزوم ها مسدود می کند.

اگرچه ما بر روی گیرنده نوروکینین-1 تمرکز کردیم، یافته‌های ما احتمالاً برای بسیاری از گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G قابل استفاده است، زیرا بسیاری از آنها سیگنال‌های ثابتی را در سلول‌ها نشان می‌دهند و بنابراین به داروهایی نیاز دارند که بتوانند وارد سلول‌ها شوند و گیرنده‌های آندوزوم را مسدود کنند. بانت.

نویسندگان دیگر مطالعه عبارتند از: Alan Hegron، Chloe J. Peach، Raquel Tonello، Shavonne Teng، Rocco Latorre، Dane D. Jensen، Alex RB Thomsen، و Brian L. Schmidt از کالج دندانپزشکی NYU. فیلیپ سیمن، هارالد هوبنر، دوروتی وایکرت و پیتر گماینر از دانشگاه فریدریش الکساندر ارلانگن-نورنبرگ در آلمان؛ و Jeanette Rientjes، Nicholas A. Veldhuis، Daniel P. Poole و Wendy L. Imlach از دانشگاه موناش در استرالیا.

اطلاعات بیشتر:
هگرون، آلن و همکاران، آنتاگونیسم درمانی گیرنده نوروکینین 1 در اندوزوم ها باعث تسکین درد پایدار می شود. مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (2023). DOI: 10.1073/pnas.2220979120. doi.org/10.1073/pnas.2220979120

ارائه شده توسط دانشگاه نیویورک

نقل قول: محققان دارو را برای ورود به سلول‌ها و درمان درد تغییر می‌دهند (2023، 22 مه) در 22 مه 2023 از https://medicalxpress.com/news/2023-05-drug-cells-pain.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.