محققان از سیستم “طبیعی” برای شناسایی پروتئین های مفید برای ساخت واکسن موثر HIV استفاده می کنند

بر اساس گزارش سازمان بهداشت جهانی (WHO) ویروس نقص ایمنی انسانی (اچ‌آی‌وی) از زمانی که در سال 1984 به عنوان عامل سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) شناخته شد، بیش از 80 میلیون نفر را مبتلا کرده و مسئول حدود 40 میلیون مرگ در سراسر جهان است. ). در حال حاضر، WHO گزارش می دهد که بیش از 38 میلیون نفر در سراسر جهان با رتروویروس زندگی می کنند و هر سال یک میلیون مورد جدید دیگر تشخیص داده می شود. در حالی که درمان ضد رتروویروسی به کنترل HIV کمک می کند، بیماران باید برای جلوگیری از ابتلا به ایدز داروهای خود را مصرف کنند.

دانشمندان سال ها تلاش کرده اند تا یک واکسن موثر برای اچ آی وی تولید کنند، اما هیچ کدام موفق نبوده اند. بر اساس یافته‌های مطالعه‌ای که اخیراً منتشر شده است، یک تیم تحقیقاتی به رهبری جانز هاپکینز ممکن است علم را یک قدم به این هدف نزدیک‌تر کرده باشد.

کار آنها برای اولین بار در 14 آوریل 2023 در اینترنت ظاهر شد مجله پزشکی تجربی، و به طور رسمی در شماره 3 ژوئیه 2023 منتشر خواهد شد.

محققان مطالعه با استفاده از یک روش آزمایشگاهی که در سال 2010 در پزشکی جانز هاپکینز ایجاد شد، محیط سلولی را تکرار کردند که در آن سلول‌های ایمنی تخصصی به نام سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) پروتئین‌های مشتق شده از HIV را تجزیه می‌کنند و آنها را برای سیستم ایمنی قابل مشاهده (“ارائه”) می‌کنند. خط مقدم دفاع، سلول هایی که به عنوان CD4 شناخته می شوند⁺ لنفوسیت های T یا سلول های T کمکی.

نویسنده ارشد این مطالعه می‌گوید: «روش ساده ما، به نام پردازش آنتی‌ژن بدون سلول کاهش‌دهنده، رویدادهای پیچیده‌ای را که در سیستم ایمنی انسان در پاسخ به آنتی‌ژن‌ها، مهاجمان خارجی به بدن مانند ویروس‌هایی مانند HIV رخ می‌دهد، در یک لوله آزمایش بازتولید می‌کند». شهرزاده صادق ناصری، دکترای پاتولوژی، دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز. هنگامی که APCها پروتئین های یک آنتی ژن را می جوند و قطعاتی را که به عنوان اپی توپ های آنتی ژنیک شناخته می شوند را روی سطح خود نشان می دهند، اپی توپ ها برای سلول های T کمکی قابل مشاهده می شوند و پاسخ ایمنی را آغاز می کنند.

صادق ناصری توضیح می‌دهد: «اگر بتوانیم تشخیص دهیم که کدام اپی توپ‌ها «ایمنی غالب» هستند – آنهایی که قوی‌ترین پاسخ سیستم ایمنی به ویروس را ایجاد می‌کنند – ممکن است مواد ضروری برای دستور تهیه واکسن موثر HIV را داشته باشیم. .

اپی توپ هایی که سیستم ایمنی غالب هستند، ساختارهایی دارند که به طور منحصر به فردی مانند یک قفل و کلید با پروتئین های سطح سلولی روی APC ها که به عنوان مولکول های اصلی سازگاری بافتی یا MHC شناخته می شوند، تناسب دارند.

“اگر اپی توپ HIV را به عنوان یک هات داگ و MHC را به عنوان یک نان فکر می کنید، “غذا” همان چیزی است که به CD4 ارائه می شود.⁺ Srona Sengupta، نویسنده اصلی مطالعه، کاندیدای دکترای ایمونولوژی در دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز، می گوید: “سلول های T که می توانند اپی توپ-MHC کمپلکس HIV را به عنوان خارجی تشخیص دهند، فعال می شوند و به سلول های B سیگنال می دهند. – نوع متفاوتی از سلول‌های ایمنی که آنتی‌بادی‌هایی تولید می‌کنند، در این مورد، مخصوص HIV. آنتی‌بادی‌ها به ویروس متصل می‌شوند، سلول‌های قبلاً آلوده را از بین می‌برند یا از ورود HIV به سلول‌های غیر آلوده جلوگیری می‌کنند که عملکردهای کلیدی یک واکسن مؤثر است.

صادق ناصری می‌گوید تلاش‌های قبلی برای نقشه‌برداری و شناسایی اپی توپ‌های ایمنی غالب مورد نظر غیرقابل اعتماد بوده است.

صادق ناصری می‌گوید: «روش‌های سنتی از سیستم «نیروی بی‌رحم» استفاده می‌کنند که در آن پپتیدهای مصنوعی که بخش‌هایی از پروتئین‌های واقعی HIV را نشان می‌دهند، آزمایش می‌شوند، به این امید که برخی پاسخ ایمنی را تحریک کرده و محققان را به سمت اپی توپ‌های مورد نیاز برای ساخت واکسن هدایت کنند. این استراتژی نه تنها ضربه خورده یا از دست می‌رود، بلکه این روش به تعاملات شیمیایی و مولکولی در دنیای واقعی که می‌تواند بر نحوه تولید و عملکرد اپی توپ‌ها تأثیر بگذارد، اجازه نمی‌دهد.

او توضیح می دهد که این یکی از دلایل اصلی ناشناخته ماندن واکسن موثر HIV است.

صادق ناصری می‌گوید: «سیستم پردازش آنتی‌ژن بدون سلول ما، چگونگی پردازش اپی‌توپ‌ها در محیط سلولی APC و ارائه آن، از جمله عوامل تأثیرگذار که ممکن است وارد عمل شوند، تکرار می‌کند».

این به ما امکان داد تقریباً کل پروتئوم HIV را مطالعه کنیم [all of the proteins produced by the virus] و به طور مشخص اپی توپ هایی را که برای ارائه به CD4 انتخاب شده اند شناسایی کنید⁺ Sengupta می‌گوید: سلول‌های T توسط یک پروتئین چپرون به نام HLA-DM. این مهم است زیرا می‌دانیم که اپی توپ‌های HIV پردازش و ویرایش شده توسط HLA-DM دارای سیستم ایمنی غالب هستند.

Sengupta اضافه می کند که 35 اپی توپ شناسایی شده در مطالعات اخیر قبلا ناشناخته بودند.

محققان می گویند که تجزیه و تحلیل آنها با استفاده از سیستم پردازش آنتی ژن بدون سلول، سه یافته مهم را نشان داد: (1) اپی توپ های شناسایی شده در واقع در انسان هایی که HIV مثبت هستند تولید می شوند و منجر به ایجاد حافظه CD4 می شوند.⁺ سلول های T (سلول های ایمنی که یک آنتی ژن را برای برخوردهای آینده به خاطر می آورند)؛ (2) سیستم پردازش می‌تواند در پیش‌بینی بخش‌هایی از آنتی‌ژن‌های پروتئین HIV که ممکن است اپی توپ‌های ایمنی غالب را که می‌توانند در واکسن‌های جدید گنجانده شوند، تولید کند، بسیار مفید باشد. و (3) استفاده سیستم از پروتئین های طبیعی تمام قد تضمین می کند که تأثیرات هر گونه تأثیرات محیطی سلولی (مانند تأثیراتی که باعث تغییرات اپی توپ های ویروسی پس از تولید سلول های میزبان آلوده آنها می شود) در نظر گرفته می شود.

صادق ناصری و سنگوپتا می گویند فناوری های تحلیل کنونی فاقد چنین توانایی هایی هستند.

Sengupta می‌گوید: «جالب است که ما چندین اپی توپ را شناسایی کردیم که توسط گروه‌های قند اصلاح شده‌اند، یافته‌ای بالقوه مهم برای توسعه‌دهندگان واکسن که بدانند، اما آنالیز سنتی آن را از دست می‌داد.

صادق ناصری و سنگوپتا می گویند که تیم آنها به اصلاح سیستم شناسایی اپی توپ ایمنی غالب و استفاده از داده های حاصل از تجزیه و تحلیل های آینده برای افزایش توانایی توسعه دهندگان واکسن برای طراحی اقدامات محافظتی قوی و مؤثر در برابر HIV، بلکه همچنین SARS-CoV- ادامه خواهند داد. 2 (ویروسی که باعث COVID-19 می شود) و سایر پاتوژن های ویروسی.

همراه با صادق ناصری و سنگوپتا، اعضای تیم مطالعه از جانز هاپکینز پزشکی و دانشگاه جانز هاپکینز عبارتند از ناتان بورد، تاتیانا بورونینا، رابرت کول، مدیسون رید، کوین شندروف، نویسنده ارشد همکار رابرت سیلیسیانو، جانت سیلیسیانو، اندرو تیمونز. ، رابین ولش، ویمینگ یانگ و ژوزفین ژانگ. این تیم همچنین شامل استیون دیکس و ربکا هو از دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو و اریون کیم از شرکت Amgen است.