چگونه یک پروتئین بسیار ناپایدار ممکن است منجر به تخریب عصبی شود

دانشمندان EPFL ویژگی‌های کلیدی تجمع‌های پروتئینی پاتولوژیک موجود در مغز بیماران مبتلا به بیماری لو گریگ و سایر بیماری‌های عصبی را بازتولید کرده‌اند و بینشی در مورد مکانیسم زمینه‌ای ارائه کرده و راه‌های امیدوارکننده‌ای را برای درمان‌های جدید ارائه می‌دهند. نتایج در منتشر شده است علوم اعصاب طبیعت.

چندین بیماری تخریب کننده عصبی، مانند آلزایمر، پارکینسون و بیماری لو گهریگ، که به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) معروف است، توسط پروتئین هایی ایجاد می شود که به بیراهه رفته و شروع به تجمع در فیبرهایی می کنند که در مناطق خاصی از مغز تجمع می یابند. اکنون، دانشمندان EPFL مکانیسم جدیدی را کشف کرده‌اند که توضیح می‌دهد چگونه سنگدانه‌ها پاتولوژیک می‌شوند و به مناطق مختلف مغز گسترش می‌یابند. مشکوک اصلی پروتئین بسیار ناپایدار به نام TDP43 است. دانشمندان کشف کردند که توده‌های TDP43 که در مغز تشکیل می‌شوند به طور ضمنی بیماری‌زا نیستند تا زمانی که برای آشکار کردن هسته «چسبنده» خود پردازش نشوند.

تجمع پروتئین TDP43 مشخصه ALS و سایر بیماری های عصبی است. پس از تشکیل، توده‌های TDP43 می‌توانند به نواحی مختلف مغز پخش شوند، جایی که TDP-43 طبیعی و عملکردی را خراب می‌کنند. اما در وهله اول چه چیزی باعث تجمع TDP-43 می شود؟ مکانیسم های مسئول ایجاد اثرات بیماری زا چیست؟ این شکاف دانش مانع از توسعه داروهای موثر برای جلوگیری از تجمع TDP-43 یا خنثی کردن خواص سمی آن می شود.

از بین بردن اثرات بیماری زا TDP43 توسط برش

در این جدیدترین مطالعه EPFL که با همکاری دانشمندان دانشگاه پنسیلوانیا انجام شد، دکتر سنتیل کومار و پروفسور هلال لاشول مکانیسم جدیدی را کشف کردند که مسئول آزاد کردن اثرات بیماری‌زایی دانه‌های TDP43 است که در لوله آزمایش تهیه شده یا از بیماران پس از مرگ جدا شده است. مغزها سطوح این دانه‌های TDP43 ابتدا باید توسط آنزیم‌ها شکافته شوند تا سطوح چسبناک پنهانی که پروتئین‌های معمولی TDP-43 را جذب می‌کنند و تشکیل دانه‌های بیشتری را القا می‌کنند، آشکار شوند.

دکتر سنتیل تی کومار می گوید: “این کشف با توانایی ما برای توسعه روشی جدید برای تولید فیبریل ها در آزمایشگاه تسهیل شد که ویژگی های مورفولوژیکی و ساختاری با مواردی که در مغز بیماران مبتلا به ALS یافت می شود مشترک است.” اولین نویسنده مقاله

محققان با استفاده از میکروسکوپ کرایو الکترونی، که در آن نمونه‌ها قبل از مشاهده از طریق میکروسکوپ الکترونی به صورت برودتی منجمد می‌شوند، نشان دادند که رشته‌های TDP-43 درون یک رشته بزرگ‌تر دفن شده‌اند و غیرقابل دسترس هستند، یعنی هنوز آسیب شناسی نشده‌اند، زیرا توسط کروی پوشانده شده‌اند. بخش هایی از پروتئین تا زمانی که این رشته ها مدفون هستند، در حالت مخفی وجود دارند و برای مولکول ها یا پروتئین های دیگر قابل دسترسی نیستند. به عبارت دیگر، TDP43 زمانی که پوشش بیرونی آن شکاف داده می‌شود تا رشته‌های «چسبنده» درونی آن جدا شود، آسیب‌شناسی می‌کند، اما زمانی که پوشش بیرونی آن دست نخورده است، در حالت مخفی باقی می‌ماند.

“یافته‌های ما نشان می‌دهد که مهار آنزیم‌های مسئول جدا کردن رشته TDP-43، نشان‌دهنده یک استراتژی درمانی مناسب برای کند کردن تشکیل توده‌های TDP-43 و جلوگیری از انتشار آنها در مغز، در نتیجه کند کردن پیشرفت بیماری است. به عنوان گام بعدی. هلال لاشول، استاد EPFL که آزمایشگاهی را که رهبری این مطالعه را بر عهده دارد، می‌گوید، ما قصد داریم این آنزیم‌ها را شناسایی کنیم و تعیین کنیم که آیا مهار فعالیت آنها می‌تواند از تجمع TDP-43 و تخریب عصبی در مدل‌های سلولی و حیوانی ALS جلوگیری کند.

نتایج جدید همچنین پیامدهایی برای توسعه ابزارها و روش‌های جدید برای تشخیص زودهنگام ALS و سایر بیماری‌های نورودژنراتیو دارد. لایه کروی محافظ ممکن است توضیح دهد که چرا تشخیص فیبرهای TDP-43 بسیار سخت است. روش‌ها و رنگ‌های استاندارد که معمولاً برای تشخیص و نظارت بر تشکیل فیبریل توسط سایر افراد مشکوک به پروتئین در مغز استفاده می‌شوند، اغلب در تشخیص فیبریل‌های TDP-43 شکست می‌خورند. دکتر کومار می گوید: “همچنین توضیح می دهد که چرا تولید عوامل تصویربرداری با استفاده از فیبرهای دست نخورده TDP-43 بسیار چالش برانگیز بوده است. چنین عوامل تصویربرداری برای تشخیص زودهنگام، نظارت بر پیشرفت بیماری و ارزیابی اثربخشی درمان های جدید به شدت مورد نیاز هستند.”

اهمیت مطالعه پروتئین تمام قد

TDP-43 یک پروتئین بسیار ناپایدار است و به سرعت در ساختارهای مختلف ادغام می شود، بنابراین تولید سنگدانه های TDP-43 مشابه آسیب شناسی را به شیوه ای تکرارپذیر چالش برانگیز می کند. این امر بسیاری از دانشمندان را مجبور کرده است که با قطعات کوچک پروتئین، به ویژه قطعاتی از منطقه که مسئول تجمع آن هستند، کار کنند. زمانی که ساختار قطعه پروتئینی را که هسته فیبریل‌های TDP-43 تهیه شده در آزمایشگاه را تشکیل می‌دهند، تعیین کردیم، ساختار متفاوتی نسبت به فیبریل‌های TDP-43 جدا شده از مغز بیماران به دست آوردیم، حتی با وجود توالی اسید آمینه دکتر کومار می‌گوید که از این قطعات تقریباً یکسان است.

هلال لاشول می‌گوید: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که توالی‌های پروتئینی در کنار این ناحیه مستعد تجمع نقش مهمی در دیکته کردن ساختار نهایی دارند و بازتولید خواص دانه‌های TDP-43 در مغز نیاز به کار با پروتئین تمام‌قد دارد». این امر برای اطمینان از اینکه داروها، آنتی بادی‌ها و عوامل تصویربرداری که در آزمایشگاه تولید می‌کنیم، دارای شانس بیشتری برای درگیر شدن با توده‌های TDP-43 مرتبط با بیماری در مغز بیماران هستند، ضروری است.

محققان نشان دادند که می توانند فیبریل های TDP-43 را با همان توالی هسته فیبریل ها از مغز بیماران تولید کنند. هلال لاشوئل توضیح می‌دهد: «اما ما هنوز باید تعیین کنیم که آیا هسته فیبریل بدون نقاب ساختار مشابهی دارد یا خیر.

“اگر ما این را نشان دهیم، تنها سیستمی خواهیم داشت که به شخص اجازه می دهد تا آسیب شناسی واقعی را در لوله آزمایش تولید کند. این پیامدهای بزرگی برای درک اینکه چگونه جهش های مرتبط با بیماری و تغییرات پروتئینی بر تجمع TDP-43 تاثیر می گذارد و تسهیل می کند، خواهد داشت. توسعه داروهای جدیدی که تجمع TDP-43 را مسدود می کند، بیماری زایی آن را خنثی می کند یا به دانه های TDP-43 متصل می شود و تشخیص آنها را در مغز تسهیل می کند.