آخرین مطالب

برنامه ریزی کارآزمایی بالینی برای آزمایش داروی دیابت متفورمین به عنوان یک درمان پیشگیرانه برای بیماری چشم کور در حال انجام است —


دانشمندان کشف کرده‌اند که ژن‌درمانی و داروی دیابت متفورمین ممکن است درمان‌های بالقوه‌ای برای دژنراسیون دیررس شبکیه (L-ORD)، یک بیماری چشمی نادر و کورکننده باشد. محققان مؤسسه ملی چشم (NEI)، بخشی از مؤسسه ملی بهداشت، یک مدل «بیماری در ظرف» را برای مطالعه این بیماری تولید کردند. یافته ها در منتشر شده است زیست شناسی ارتباطات.

مایکل اف چیانگ، MD، مدیر NEI گفت: «این مدل جدید از یک بیماری نادر چشمی، نمونه فوق‌العاده‌ای از تحقیقات ترجمه‌ای است، که در آن همکاری بین محققان بالینی و آزمایشگاهی دانش را نه با گام‌های کوچک، بلکه با جهش‌ها و مرزها ارتقا می‌دهد.» ، بخشی از مؤسسه ملی بهداشت.

L-ORD یک اختلال نادر و غالباً ارثی است، به این معنی که می تواند زمانی رخ دهد که یک ژن غیر طبیعی از یکی از والدین وجود داشته باشد. L-ORD ناشی از جهش در ژنی است که پروتئین CTRP5 را کد می کند. افراد مبتلا به این اختلال رشد غیرطبیعی عروق خونی و رسوب آپولیپوپروتئین E دارند که در متابولیسم چربی در شبکیه چشم نقش دارد. علائم، از جمله مشکل در دید در تاریکی و از دست دادن بینایی مرکزی، معمولاً در سنین 50 تا 60 سالگی ظاهر می‌شوند. با پیشرفت L-ORD، سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE)، لایه‌ای از بافت که گیرنده‌های نوری حساس به نور شبکیه را تغذیه می‌کند. ، کوچک شود و بمیرد. از دست دادن RPE منجر به از دست دادن گیرنده های نور و به نوبه خود به از دست دادن بینایی می شود.

پژوهشگران توسط کاپیل بهارتی، دکتری، که بخش تحقیقات ترجمه ای چشمی و سلول های بنیادی NEI را مدیریت می کند، و کیوهارو (جاش) میاگیشیما، دکترای تخصصی، رهبری شدند. و Ruchi Sharma، Ph.D.، دانشمندان بخش و نویسندگان برجسته این مطالعه را به کار می گیرند. آنها یک مدل آزمایشگاهی ایجاد کردند که از سلول های بنیادی پرتوان القایی ایجاد شده از پوست (فیبروبلاست ها) برای ساخت RPE استفاده می کند. آنها RPE را از دو خواهر و برادر مبتلا به L-ORD و برای مقایسه، RPE را از دو خواهر و برادر سالم بیماران که فاقد جهش ایجاد کننده بیماری بودند، تولید کردند.

RPE مشتق شده از بیمار ویژگی های کلیدی این اختلال را در انسان به اشتراک می گذارد، از جمله رسوبات آپولیپوپروتئین E در نزدیکی بافت، و ترشحات غیر طبیعی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، پروتئینی که رشد عروق خونی را تحریک می کند. سلول‌های RPE نیز بدشکلی یا تغییر شکل داشتند. در مقابل، RPE از خواهر و برادر سالم به نظر می رسد طبیعی است. محققان همچنین دریافتند که RPE مشتق شده از بیمار در مقایسه با مدل های ساخته شده از خواهر و برادرهای سالم، پروتئین CTRP5 جهش یافته و غیرجهش یافته بسیار کمتری ترشح می کند.

آنها با استفاده از یک تکنیک مدلسازی کامپیوتری نشان دادند که CTRP5 جهش یافته کمتر به گیرنده های سلولی متصل می شود که به تنظیم دقیق متابولیسم چربی کمک می کند. اتصال کمتر به گیرنده به نوبه خود منجر به فعال شدن مزمن پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK)، تنظیم کننده کلیدی هموستاز انرژی و متابولیسم چربی می شود.

آنها این نظریه را مطرح کردند که وقتی AMPK بطور مزمن فعال می شود، نسبت به عدم تعادل در تقاضای انرژی و عرضه مواد مغذی حساسیت کمتری پیدا می کند. هنگامی که عدم تعادل متابولیک کنترل نشده باشد، متابولیسم لیپید را تغییر می دهد، که توضیح می دهد چگونه آپولیپوپروتئین E به صورت رسوب در نزدیکی لایه RPE تجمع می یابد.

محققان با آزمایش این نظریه، AMPK فعال مزمن را در مدل RPE مشتق شده از بیمار به طور شیمیایی مهار کردند و رسوبات کمتری از آپولیپوپروتئین E و ترشح غیرطبیعی کمتری از فاکتور رشد اندوتلیال عروقی را یافتند.

سپس، با استفاده از مدل RPE مشتق شده از بیمار، دو استراتژی درمانی بالقوه را آزمایش کردند: رویکرد ژن درمانی برای تشویق بیان CTRP5 طبیعی در مدل RPE، و استفاده از داروی دیابت متفورمین، که به نظر می‌رسد فعالیت AMPK را تعدیل می‌کند. حساس کردن آن به تغییرات در وضعیت انرژی سلولی. هر دو استراتژی از علائم L-ORD در مدل های RPE جلوگیری کردند.

بهارتی، که با همکاران NEI در حال برنامه ریزی یک بالینی بالینی است، گفت: “مهمتر این است که ما اکنون دو استراتژی بالقوه برای مختل کردن روند بیماری L-ORD داریم. در حالی که ممکن است ژن درمانی سال ها طول بکشد، متفورمین دارویی است که مدت هاست برای درمان دیابت استفاده می شود.” آزمایشی برای آزمایش دارو در افراد مبتلا به L-ORD.

اگرچه بیماری L-ORD نادر است، اما شباهت هایی با سایر دژنراسیون های شبکیه مانند دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن، که یکی از دلایل اصلی از دست دادن بینایی است، دارد. مدل توسعه یافته برای این مطالعه ممکن است در درک چنین تغییرات بیماری مرتبط با سن در RPE مفید باشد.

این مطالعه توسط کمک های مالی برنامه تحقیقاتی درون دانشگاهی NEI EY005121 و EY026525 تامین شد.