آخرین مطالب

چگونه داروهای mRNA به سلول ها تحویل داده می شوند —


DNA (دئوکسی ریبونوکلئیک اسید) حاوی اطلاعات ژنتیکی مورد نیاز برای توسعه و حفظ حیات است. این اطلاعات توسط پیام رسان ریبونوکلئیک اسید (mRNA) برای ساخت پروتئین ها مخابره می شود. درمان های مبتنی بر mRNA پتانسیل رفع نیازهای برآورده نشده برای طیف گسترده ای از بیماری ها، از جمله سرطان و بیماری های قلبی عروقی را دارند. mRNA را می توان برای تحریک تولید، تخریب یا اصلاح پروتئین هدف به سلول ها تحویل داد، چیزی که با روش های دیگر غیرممکن است. یک چالش کلیدی در این روش این است که بتوان mRNA را در داخل سلول تحویل داد تا بتوان آن را برای ساخت پروتئین ترجمه کرد. mRNA را می توان در نانوذرات لیپیدی (LNPs) بسته بندی کرد – حباب های کوچک چربی – که از mRNA محافظت می کند و آن را به سلول منتقل می کند. با این حال، این فرآیند ساده نیست، زیرا mRNA قبل از اینکه بتواند به محل عمل خود در داخل سلول یعنی سیتوپلاسم برسد، باید از غشاء عبور کند.

محققان تیم مدیر MPI-CBG، Marino Zerial، در تجسم مسیرهای ورود سلولی مولکول‌ها به سلول، مانند mRNA با میکروسکوپ‌های با وضوح بالا، متخصص هستند. آنها با دانشمندانی از AstraZeneca که نمونه های اولیه نانوذرات لیپیدی را برای رویکردهای درمانی برای دنبال کردن mRNA داخل سلول ایجاد کرده بودند، در اختیار محققان قرار دادند. این مطالعه در نشریه منتشر شده است مجله زیست شناسی سلولی.

Marino Zerial توضیح می دهد: “برای تحویل، mRNA باید سفری طولانی داشته باشد. محصور در حباب LNP چربی، ابتدا باید وارد سلول شود.” LNP ها به سطح سلول می رسند و در آنجا به گیرنده ها متصل می شوند. سپس به بخش های اختصاصی محصور در غشاء به نام اندوزوم منتقل می شوند. در این نقطه، mRNA در داخل سلول ها قرار دارد اما توسط دو مانع، حباب چربی و اندوزوم احاطه شده است. دیوار یا به عبارت صحیح تر، غشاء. چالش mRNA فرار از هر دو مانع برای رسیدن به سیتوپلاسم است، جایی که به عنوان الگویی برای ساخت پروتئین عمل می کند. ما می دانیم که تنها بخش کوچکی از مولکول های RNA قادر به فرار به سیتوپلاسم هستند.” مولکول های محموله درونی شده، مانند LNP ها، ابتدا به اندوزوم های اولیه منتقل می شوند. اینها مراکز لجستیکی هستند که مولکول های محموله را به مقاصد مختلف در سلول توزیع می کنند. آنها یا مولکول ها را به سطح سلول بازیافت می کنند یا آنها را در اندوزوم ها و لیزوزوم های دیررس تجزیه می کنند. تا کنون، مردم فکر می کردند که mRNA از آندوزوم های دیررس فرار می کند و از محتوای بسیار اسیدی آنها سوء استفاده می کند. پراسات پاراماسیوام، اولین نویسنده این مطالعه توضیح می دهد: “با تکنیک های میکروسکوپ تک مولکولی، ما توانستیم برای اولین بار mRNA موجود در LNP را در داخل اندوزوم سلول ها تجسم کنیم. ما همچنین فرار واقعی mRNA را ضبط کردیم، که اتفاق افتاد. در لوله‌های اندوزوم‌های بازیافتی، که فقط اسیدی خفیف دارند.” «نتایج ما نشان می‌دهد که ارسال LNP-mRNA به اندوزوم‌های دیررس برای زایمان نتیجه معکوس دارد و فقط سمیت سلولی را افزایش می‌دهد». زیریال می گوید. این یافته ها به درک مکانیسم فرار mRNA از اندوزوم ها با جزئیات بیشتر کمک می کند.

Marino Zerial خلاصه می کند: “سیستم تحویل LNP برای mRNA به دوزهای بالایی نیاز دارد که دلیل آن راندمان گریز اندوزومی پایین است. دانستن اینکه mRNA به کجا می رود و چگونه می تواند از اندوزوم ها فرار کند به ما امکان می دهد وسایل نقلیه بهتری برای تحویل کارآمدتر با دوز کمتر ایجاد کنیم. ما می تواند سیستم تحویل mRNA را بهبود بخشد تا بتوان از آن برای کاربردهای درمانی، به عنوان مثال درمان سرطان استفاده کرد.”

منبع داستان:

مواد ارائه شده توسط موسسه زیست شناسی و ژنتیک سلولی مولکولی ماکس پلانک (MPI-CBG). توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.