آخرین مطالب

ساختار اتمی داروی ضد قارچ مکانیسم غیرمعمول را تأیید می کند و دری را به روی مشتقات کمتر سمی باز می کند –


فناوری تصویربرداری مولکولی پیشرفته اکنون ساختار دارویی را ترسیم کرده است که به طور گسترده برای درمان عفونت های قارچی استفاده می شود، اما کارکرد آن تقریباً 70 سال است که محققان و پزشکان را در هاله ای از ابهام قرار داده است.

در یک مطالعه جدید، محققان دانشگاه ایلینویز Urbana-Champaign، دانشگاه ویسکانسین، مدیسون و مؤسسه ملی بهداشت با جزئیات اتمی ساختار داروی آمفوتریسین B، یک عامل ضد قارچی قوی اما سمی را توصیف کردند.

دکتر مارتین دی. برک، استاد شیمی در ایلینوی و عضو کالج پزشکی کارل ایلینویز و همچنین یک پزشک، گفت که دیدن این ساختار در تلاش محققان برای فرموله کردن مشتقات AmB کمتر سمی، روشنایی ایجاد می کند. برک این مطالعه را با چاد رینسترا، استاد بیوشیمی ویسکانسین، و تاراس پوگورلوف، پروفسور شیمی محقق ایلینوی، رهبری کرد. محققان یافته های خود را در مجله گزارش کردند زیست شناسی ساختاری و مولکولی طبیعت.

مثل این است که ما در تاریکی شب رانندگی می‌کردیم و ناگهان توانستیم چراغ‌ها را روشن کنیم. با شفافیت این ساختار، می‌توانیم ببینیم که برای رسیدن به هدفمان که سمی کمتر است به کجا باید برویم. برک گفت: داروی ضد قارچ.

پیش از این، محققان و پزشکان فکر می کردند که AmB سلول های قارچی را با ایجاد کانال هایی در غشای سلولی، پوشش بیرونی که سلول را در بر می گیرد، از بین می برد. با این حال، در سال 2014، زمانی که Rienstra استاد ایلینویز بود، گروه Burke و Rienstra دریافتند که آمفوتریسین در درجه اول با سرقت غشای مولکول‌های استرول – کلسترول در سلول‌های انسانی و ارگوسترول در سلول‌های قارچی – سلول‌ها را از بین می‌برد. تک تک مولکول‌های آمفوتریسین در یک ساختار بزرگ‌تر جمع می‌شوند که مولکول‌های استرول را مانند یک اسفنج از غشای سلولی جذب می‌کند و باعث مرگ سلول‌ها می‌شود.

برک گفت: “کانال یونی یک عمل ثانویه نسبت به فعالیت ضد قارچی است. این به ما اجازه می دهد تا عملکرد تشکیل کانال یونی را از فعالیت قارچ کش آمفوتریسین جدا کنیم.” گروه او توانایی‌های کانال‌سازی AmB را به‌عنوان یک رویکرد «پروتز مولکولی» برای درمان فیبروز کیستیک به کار برده‌اند، اما درک بیشتر از اسفنج استرول قارچ‌کش هنوز مبهم باقی مانده است.

آگنیشکا لواندوفسکا، دانشمند تحقیقاتی ارشد در ایلینوی و اولین نویسنده این مطالعه جدید، گفت: «تصاویری داشتیم اما جزئیاتی نداشتیم». “اکنون ما واقعاً می‌توانیم بخشی از ساختار را ببینیم که فکر می‌کنیم مسئول تعامل با کلسترول است که ما نمی‌خواهیم. بنابراین می‌توانیم آن را اصلاح کنیم و مطمئن شویم که فقط با ارگوسترول که ما می‌خواهیم تعامل دارد.”

از آنجایی که AmB یک سنگدانه بزرگ را تشکیل می دهد، استفاده از تکنیک های معمول تصویربرداری مولکولی مانند تشدید مغناطیسی هسته ای دشوار است. در مطالعه جدید، محققان پروتکل های آماده سازی نمونه جدیدی را توسعه دادند و از یک تکنیک تصویربرداری مولکولی پیشرفته به نام NMR حالت جامد با زاویه جادویی استفاده کردند. آنها همچنین از روش‌های مدل‌سازی محاسباتی پیشرفته برای تجسم ساختارهای نشان‌داده‌شده توسط داده‌های NMR استفاده کردند.

نتیجه، تصویری با جزئیات اتمی بود از اینکه چگونه مولکول‌های کوچک AmB در یک پیکربندی سر به دم کنار هم قرار می‌گیرند، که در یک شبکه بزرگ قرار می‌گیرند و یک فضای خالی به شکل و اندازه مولکول‌های استرول باقی می‌گذارند. همچنین مقداری انعطاف در داخل سنگدانه وجود داشت که به طور بالقوه به آن اجازه می داد تا مقداری خم شود تا کلسترول را که کمی بزرگتر از ارگوسترول است، در خود جای دهد.

Rienstra گفت: “ما می خواستیم بدانیم که چگونه اسفنج AmB برای تطبیق ارگوسترول با هم قرار می گیرد.” درست مانند اسفنج‌هایی که آب را جذب می‌کنند، اگر خشک و پوسته‌دار باشد، به خوبی حرکت نمی‌کند و کار بسیار خوبی برای جذب استرول‌ها انجام نمی‌دهد. وقتی کمی نرم شد، جذب بهتری انجام می‌دهد، زیرا پس از آن جذب می‌شود. قابل انعطاف.”

به گفته محققان، ساختار دقیق کار قبلی را تایید می کند و همچنین نقشه راه را برای سنتز مشتقات ارائه می دهد.

ما در حال حاضر در حال بررسی ساختار کمپلکس‌های AmB با کلسترول و ارگوسترول هستیم. این دری را برای ساختن یا یافتن مشتقات غیرسمی این داروی مهم باز می‌کند و به افراد زیادی بدون عوارض جانبی وحشتناکی که AmB دارد کمک می‌کند. در حال حاضر، لواندوفسکا گفت.

در مرحله بعد، محققان قصد دارند به همکاری برای سنتز مشتقات ادامه دهند و سپس ساختار اتمی آنها را مطالعه کنند تا ببینند چگونه آنها کلسترول و ارگوسترول را جمع می کنند و با آنها تعامل دارند و همچنین پتانسیل مولکول های کوچک دیگر را کشف می کنند.

برک گفت: “آمفوتریسین متفاوت از هر داروی دیگری که ما در مورد آن می دانیم عمل می کند. این دارو به پروتئین متصل نمی شود، خود به خود در این ترکیب جالب ترکیب می شود.” “ما این منطقه کاملاً جدید از برهمکنش‌های مولکول‌های کوچک را دیدیم. این تکنیک تصویربرداری ابزارهای جدیدی را به ما می‌دهد تا بتوانیم فعل و انفعالات مولکول‌های کوچک و اینکه چگونه آنها می‌توانند عملکردهای پروتئینی درجه بالاتری را انجام دهند. ما در نهایت در موقعیتی هستیم که می‌توانیم به طور منطقی از AmB استفاده کنیم. پتانسیل عملکردی عظیم، هم برای درمان ضد قارچی و هم برای پروتزهای مولکولی.”

مؤسسه ملی بهداشت از این کار حمایت کرد.