تحقیقات جدید روی موش ها نشان می دهد که افزایش پاسخ ایمنی در محل تومور سرطانی با فناوری نانو ممکن است به تقویت درمان های ایمونوتراپی در مراحل پیشرفته بیماری کمک کند.
در مدلهای موش انواع متعدد سرطان، دانشمندان فعالسازی سلولهای T را که مبارزان مهم در پاسخ ایمنی هستند، در داخل تومورها تقویت کردند، بهگونهای که تعامل آنها با یک آنتیبادی درمانی که در حال حاضر در آزمایشهای بالینی آزمایش میشود، بهبود بخشید.
محققان نانوبادیهای حامل RNA پیامرسان، مولکولهایی که اطلاعات ژنتیکی را به پروتئینهای عملکردی ترجمه میکنند، مستقیماً به محل تومور تزریق کردند تا به سلولهای T در تولید گیرندههای خاص بر روی سطوح خود کمک کنند. آنتیبادیهای مونوکلونال تجربی که شش ساعت بعد تحویل داده میشوند، میتوانند به آن گیرندهها متصل شوند تا عملکرد کشتن سلولهای سرطانی خود را انجام دهند.
این روش شش موش از 10 موش را فاقد تومور لنفوم کرد و زمانی که با داروهای موجود دیگری که به تقویت پاسخ ایمنی کمک میکنند ترکیب شود، در ملانوما مؤثر بود.
ییژو دونگ، نویسنده ارشد این مطالعه و دانشیار داروسازی و فارماکولوژی در دانشگاه ایالتی اوهایو گفت: سلولهای T برای مبارزه با بسیاری از بیماریها – نه فقط سرطان – بسیار مهم هستند و تعدیل عملکرد آنها واقعاً دشوار است. .
پس از تزریق mRNA مربوط به درمان، سلولهای T سطوح خود را با گیرندهها تزئین میکنند و این کار عملکردهای اضافی آنها را ممکن میسازد: تکثیر، جذب سلولهای ایمنی دیگر و تولید پروتئینهای مفید. گیرنده ها و تمام عملکردهایی را که ما می دانیم که تعامل می تواند ایجاد کند، انجام می دهند.”
این مطالعه امروز (14 دسامبر 2021) در مجله منتشر شده است ارتباطات طبیعت.
در حالی که افزایش فعال سازی سلول T هدف نهایی این تحقیق بود، طراحی موثرترین نانوذره برای حمل RNA پیام رسان به همان اندازه مهم بود. آزمایشگاه دانگ مدتهاست بر انتقال نانوذرات RNA پیامرسان بهعنوان یک استراتژی درمانی تمرکز کرده است که نتایج امیدوارکنندهای را در مطالعات حیوانی علیه سپسیس، اختلالات ژنتیکی و COVID-19 ایجاد کرده است.
این تیم نانوذراتی را برای این منظور با استفاده از یکی از بسیاری از ترکیبات سازنده غشای سلولی طراحی کردند.
دونگ گفت: “این ایده از اجزای طبیعی روی یک غشای سلولی الهام گرفته شد – ما ترکیباتی طراحی کردیم که می توانند برهمکنش های خوبی با غشای سلولی داشته باشند و به انتقال mRNA به سلول ها کمک کنند. این ایده است.”
سپس محققان محموله نانوذرات را بارگیری کردند: RNA پیام رسان حاوی دستورالعمل هایی برای تولید مولکول هایی که سلول های T به عنوان بخشی از عملکرد سیستم ایمنی خود بیان می کنند. این نانوذرات مستقیماً به تومورهای مدلهای موشی سرطانهای خاص تزریق شدند و وارد سلولهای T نفوذگر تومور شدند تا بیان گیرندهها را تقویت کنند.
دونگ، محقق مرکز جامع سرطان دانشگاه ایالتی اوهایو، میگوید: “ما شش ساعت منتظر ماندیم تا سلولها گیرندههای کافی تولید کنند و سپس آنتیبادیها را به تومورها تزریق کردیم. آنها گیرندههای خود را روی سلولهای T یافتند و این کار آنها را تحریک کرد.”
آزمایشهای درمان ترکیبی بهترین نتایج را در مدلهای موش ملانوم و لنفوم سلول B ایجاد کرد. تحویل نانوذرات و آنتیبادی، تومورها را در 60 درصد موشها کاملاً از بین برد – نتیجهای بهطور قابلتوجهی بهتر از درمان با آنتیبادی به تنهایی. تقویت پاسخ ایمنی نیز قدرت ماندگاری داشت: سلولهای لنفومی که بعداً به موشهای بدون تومور تحت درمان تزریق شد، قادر به زنده ماندن کافی برای تشکیل تومور نبودند.
دونگ میگوید: «اگر از موشهای درماننشده استفاده کنیم، اندازه تومور بسیار افزایش مییابد، اما برای موشهایی که تحت درمان قرار گرفتهاند، تومور اولیه را از بین میبرد و با چالش مجدد، تومورها نمیتوانند رشد کنند.»
ثابت شد که ملانوما مبارزه سخت تری است. با این حال، زمانی که محققان درمان ترکیبی را با افزودن دو آنتی بادی تکمیل کردند که توانایی سلولهای سرطانی را برای مسدود کردن پاسخ ایمنی مختل میکنند، این رویکرد منجر به پاسخ کامل 50 درصدی در موشها و محافظت در برابر چالش مجدد تومور بعدی شد. این رویکرد چند درمانی همچنین گسترش سرطان را در مدل موش متاستاز به ریه کاهش داد.
به گفته دونگ، تمرکز درمان به طور مستقیم در محل تومور راهی برای آموزش سیستم ایمنی برای تشخیص سلولهای سرطانی موضعی و در گردش است و در عین حال احتمال عوارض جانبی کل بدن را کاهش میدهد.
این مطالعه شواهدی ارائه کرد که نشان میدهد این پلتفرم فناوری میتواند برای تقویت ایمنی درمانی استفاده شود.
دونگ گفت: «ما میخواهیم مواد بیشتری را آزمایش کنیم و ببینیم آیا میتوانیم mRNA را به سلولهای T بیشتری تحویل دهیم تا کارایی را بیشتر کنیم. در نهایت، ما امیدواریم که برای برخی سرطانها، این ممکن است با ایجاد ایمنی ضد تومور، به تولید عملکرد قویتر سیستم ایمنی کمک کند.
این کار با کمک های مالی از موسسه ملی علوم پزشکی عمومی، یک صندوق راه اندازی کالج داروسازی ایالتی اوهایو و کمک هزینه تحصیلی پروفسور سیلوان جی فرانک حمایت شد.
نویسندگان مشترک، همه از ایالت اوهایو، عبارتند از Wenqing Li، Xinfu Zhang، Chengxiang Zhang، Jingyue Yan، Xucheng Hou، Shi Du، Chunxi Zeng، Weiyu Zhao، Binbin Deng، David McComb، Yuebao Zhang، Diana Kang، Junan Li و William. کارسون دانگ یکی از اعضای هیئت مشاوره علمی شرکت بیودارویی Oncorus, Inc. در کمبریج، ماساچوست است.