محققان منبع سلولی مری بارت را آشکار کردند —

تصور می‌شود که یکی از استثناهای نادر وضعیتی است که به نام مری بارت شناخته می‌شود، که در آن پوشش مری شبیه پوشش روده کوچک می‌شود. اگرچه به خودی خود مضر نیست، اما بزرگترین عامل خطر برای ایجاد آدنوکارسینوم مری، سرطانی در محل اتصال مری و معده است.

دو مطالعه اخیر توسط دانشمندان مؤسسه سرطان دانا فاربر، تصور غلط دیرینه درباره منشاء مری بارت را تصحیح کرد و در انجام این کار ممکن است به راه‌های درمانی یا پیشگیری جدیدی برای کاهش خطر سرطان مری اشاره کند. اولین مطالعه، سال گذشته در مجله منتشر شد گوارش، نشان می دهد که مری بارت در واقع شامل تبدیل سلول های مری به سلول های روده نمی شود، بلکه سلول های معده برخی از ویژگی های سلول های روده را می پذیرند. مطالعه دوم که در شماره جاری منتشر شده است ژن ها و رشد، مجموعه ای از رویدادهای مولکولی را که توسط آن رخ می دهد، ردیابی می کند.

مری بارت به دلیل بیماری ریفلاکس طولانی مدت معده و روده ایجاد می شود [GERD]رامش شیوداسانی، MD، PhD، از دانا فاربر و بریگام و بیمارستان زنان، نویسنده ارشد هر دو مقاله، می گوید، که در آن اسید معده مکرراً به مری باز می گردد. قرار گرفتن در معرض محتویات اسیدی معده باعث ایجاد تغییراتی در سلول هایی که معده و مری به هم می رسند. تغییرات بسیار مشابهی در وضعیتی به نام متاپلازی روده معده یا GIM دیده می شود که در قسمت پایین تر معده رخ می دهد.

تغییرات به راحتی زیر میکروسکوپ قابل مشاهده است. پوشش داخلی دستگاه گوارش از سلول هایی به نام سلول های اپیتلیال تشکیل شده است. در مری، آنها به شکل سلول های سنگفرشی یا طبقه ای هستند که به صورت افقی مانند آجر در دیوار قرار می گیرند. در روده، آنها به عنوان سلول های ستونی شناخته می شوند که شبیه آجرهایی هستند که به صورت عمودی روی هم چیده شده اند. سلول های طبقه بندی شده عملکرد محافظتی دارند و از تماس مواد مضر با سلول های زیرین جلوگیری می کنند. سلول های ستونی مواد مغذی را از غذا جذب می کنند. در افراد مبتلا به مری بارت، سلول‌هایی که در تقاطع مری و معده قرار دارند، که باید طبقه‌بندی شده به نظر برسند، دقیقاً شبیه سلول‌های ستونی و روده هستند.

در گوارش شیوداسانی و همکارانش این سلول های به ظاهر روده ای را در سطح مولکولی بررسی کردند. آنها روی کروماتین سلولها تمرکز کردند – DNA آنها و پوشش پروتئین آن. کروماتین مانند طول نخی است که در اطراف قرقره های متعدد پیچیده شده است: در جایی که DNA به شدت پیچیده شده است، ژن ها بی صدا هستند. در جایی که سستی بیشتری وجود دارد، ژن ها فعال هستند. الگوی DNA مارپیچ و بدون پیچ در داخل یک سلول نشان دهنده هویت هسته سلول، نقش اساسی آن در بدن است. هر نوع سلول – اعم از مغز، استخوان یا سلول عصبی – دارای امضای کروماتین متمایز است.

شیوداسانی و همکارانش سازماندهی کروماتین را در نمونه های بیوپسی شده از بافت مری بارت انسان بررسی کردند. او می‌گوید: «وقتی کل نمونه‌ها را که هر کدام حاوی هزاران یا ده‌ها هزار سلول بودند، تجزیه و تحلیل کردیم، نشانه‌ای واضح از سلول‌های معده و سلول‌های روده پیدا کردیم. اما هیچ ظاهری از امضای مری وجود نداشت.

این یافته همچنین ابهام قابل‌توجهی برجای گذاشت: آیا بافت از ترکیبی از سلول‌های معده و روده تشکیل شده است یا از سلول‌هایی با ماهیت بخشی معده و بخشی روده‌ای؟

پاسخ زمانی به دست آمد که پیشرفت‌های فناوری محققان را قادر ساخت تا سازماندهی کروماتین را در سلول‌های منفرد بررسی کنند. شیوداسانی بیان می کند که تجزیه و تحلیل این تیم نشان داد که سلول مری بارت «اساساً یک سلول اسکیزوفرنی یا هیبریدی است که هم ویژگی های معده و هم روده دارد». “این به ما می گوید که در قلب مری بارت و GIM چیست.”

این یافته نشان داد که مری بارت، به هر حال، حکم را در مورد تبدیل یک نوع سلول به طور کامل به نوع دیگر نقض نمی کند. اما این سؤال را باز گذاشت که سلول‌های معده چگونه برخی از ویژگی‌های سلولی روده را می‌پذیرند.

را ژن ها و رشد مقاله گام مهمی در حل این معما برداشته است. این مرحله شامل یک فاکتور رونویسی – پروتئینی است که فعالیت ژن را کنترل می کند – به نام HNF4A که به طور معمول در سلول های معده در سطوح پایین وجود دارد. دکتر Dana-Farber’s Harshabad Singh دریافت که سطوح بالای HNF4A عامل دومی به نام CDX2 را فعال می‌کند که هرگز در سلول‌های طبیعی معده تولید نمی‌شود، اما برای فعال کردن ژن‌های روده لازم است.

سینگ، نویسنده اول هر دو مطالعه، در ادامه نشان داد که CDX2 حدود یک چهارم ژن‌های مرتبط با روده را روشن می‌کند. شیوداسانی گفت، اگرچه این تحقیق عمدتاً در بافت‌های موش انجام شده است، اما احتمالاً برای بافت انسان نیز قابل استفاده است.

این یافته ها محققان را قادر می سازد تا فرضیه ای در مورد آنچه در سطح سلولی و مولکولی با رشد مری بارت اتفاق می افتد، بسازند. شیوداسانی توضیح می‌دهد: «مری بارت و سرطانی که در اقلیت کوچکی از موارد ایجاد می‌کند، همیشه در انتهای مری، جایی که اپیتلیوم طبقاتی طبیعی با اپیتلیوم ستونی معده برخورد می‌کند، رخ می‌دهد. “تئوری ما این است که برخی از آسیب‌های پوشش مری – مانند آسیب‌های ناشی از ریفلاکس مزمن اسید معده – خیلی شدید است که اپیتلیوم مری به خودی خود بهبود نمی‌یابد. ناحیه آسیب‌دیده نیاز به نوعی مانع دارد، بنابراین سلول‌های اپیتلیال معده حرکت می‌کنند. زمانی که آنها می رسند، سلول های معده باقی می مانند، اما محیط محلی فاکتورهای رونویسی را تحریک می کند که خواص روده ای را القا می کند.”

او ادامه می دهد که این تحقیقات در نهایت ممکن است به درمان هایی برای پیشگیری یا کاهش مری بارت منجر شود. “برای درمان یک بیماری از این نوع، لازم است که دقیقا بدانیم چه نوع سلولی درگیر است. دانستن هویت واقعی سلول های مری بارت و محرک های مولکولی آنها اولین قدم های مهم است.”

نویسندگان مشترک این مطالعه جدید عبارتند از: Shariq Mada، Zhong Wu، Jin Zhou، MD، و Adrianna Maglieri، از Dana-Farber. دکتر مادوریما ساکسنا، دکتر آنکور ک. ناگاراجا و دکتر آدام جی. باس از دانا-فاربر و بریگام و زنان؛ Davide Seruggia، PhD، از دانا-فاربر و بیمارستان کودکان بوستون؛ Stuart H. Orkin، MD، از Dana-Farber، Boston Children’s، موسسه سلول های بنیادی هاروارد، و موسسه پزشکی هاوارد هیوز. Aaron J. Huebner، PhD، از بیمارستان عمومی ماساچوست. کنراد هوچدلینگر، دکترای بیمارستان عمومی ماساچوست و موسسه سلول های بنیادی هاروارد. Juliette Wezenbeek، MSc، از مرکز پزشکی دانشگاه اوترخت، هلند؛ و Jason L. Hornick، MD، PhD، از Brigham and Women.

این تحقیق توسط مؤسسه ملی بهداشت (کمک های مالی R01DK082889 و P50CA127003)، برنامه کشف داروی Dana-Farber/Novartis و صندوق سارا رودز برای تحقیقات سرطان پشتیبانی شد.