محققان دانشگاه Case Western Reserve مکانیسم جدیدی را شناسایی کرده اند که به موجب آن پروتئینی که برای ترمیم DNA آسیب دیده شناخته می شود، با حفظ شکل ساختاری DNA از یکپارچگی DNA نیز محافظت می کند.
این کشف که شامل پروتئین 53BP1 است، بینشی را در مورد درک اینکه چگونه سلول ها یکپارچگی DNA را در هسته حفظ می کنند، ارائه می دهد، که برای جلوگیری از بیماری هایی مانند پیری زودرس و سرطان حیاتی است.
یک تیم تحقیقاتی به رهبری یووی ژانگ، دانشیار فارماکولوژی در دانشکده پزشکی کیس وسترن رزرو و عضو برنامه انکولوژی مولکولی در مرکز جامع سرطان کیس، این مطالعه را انجام دادند. یافتهها در ۱۸ ژانویه ۲۰۲۲ منتشر شد ارتباطات طبیعت
DNA یا دیاکسی ریبونوکلئیک اسید، نام شیمیایی مولکولی است که دستورالعملهای ژنتیکی را در همه موجودات زنده حمل میکند.
53BP1 پروتئین بزرگی است که برای تعیین اینکه چگونه سلولها نوع خاصی از آسیب DNA را ترمیم میکنند – شکستگی دو رشتهای DNA (DSB)، که در آن دو رشته DNA هر دو شکسته میشوند، شناخته شده است و یک انتهای DNA آزاد در اطراف سلول شناور میشود. هسته.
هنگامی که DSB رخ می دهد، اگر ترمیم نشود، انتهای DNA می تواند در شرایط عادی به چیزی که نباید در آن جوش بخورد، که منجر به اختلال در اطلاعات ژنتیکی می شود. در کوتاه مدت، سلول هایی با DNA ترمیم نشده ممکن است خود را بکشند. اما اگر سلولی این نظارت خود را از دست بدهد، ممکن است سفر به سمت سرطان را آغاز کند.
مطالعه
در این مطالعه، تیم کشف کرد که 53BP1 یک عملکرد بیولوژیکی در میانجیگری ساختار DNA، به ویژه در ناحیه بسیار فشرده به نام هتروکروماتین دارد.
محققان دریافتند که این عملکرد جدید شامل شکل جدیدی از فعالیت 53BP1 است که در آن پروتئین در نواحی DNA متراکم انباشته می شود و قطرات مایع کوچکی را تشکیل می دهد – فرآیندی به نام جداسازی فاز مایع- مایع، شبیه به مخلوط کردن روغن با آب برای سالاد. تزئین.
این تیم تعیین کردند که چگونه 53BP1 می تواند قطرات مایع را تشکیل دهد: آنها دریافتند که این فرآیند مستلزم مشارکت پروتئین های دیگری است که از ساختار آن DNA بسیار متراکم حمایت می کنند. اما، به نوبه خود، آنها کشف کردند که 53BP1 در واقع تجمع این پروتئین ها را در این مناطق DNA تثبیت می کند، که برای حفظ عملکرد کلی DNA مهم است.
آنها سپس تجزیه و تحلیل مولکولی دقیقی برای شکستن پروتئین بزرگ به قطعات کوچک انجام دادند و تعیین کردند که کدام قطعات برای تشکیل قطرات مایع 53BP1 مهم هستند. آنها بیشتر آمینو اسید یک موقعیت خاص پروتئین 53BP1 را تغییر دادند و سهم چندین اسید آمینه را که برای این عملکرد جدید حیاتی هستند تعیین کردند.
ژانگ گفت: «بهطور هیجانانگیزتر، از طریق این تحلیلهای جامع، متوجه شدیم که این فعالیت محافظتی جدید 53BP1 مستقل از نقش شناخته شده این پروتئین در ترمیم آسیب DNA است که نشاندهنده عملکرد کاملاً جدید 53BP1 است. “مطالعه ما نشان می دهد که علاوه بر مدولاسیون تعمیر DSB، 53BP1 از طریق تشکیل این قطرات مایع به حفظ ثبات ژنوم کمک می کند.”
با این اطلاعات جدید، ژانگ و تیم او امیدوارند که بهتر درک کنند که چگونه می توان از بیماری هایی مانند سرطان پیشگیری کرد و حتی درمان هایی را طراحی کرد که از این ویژگی جدید 53BP1 برای درمان سرطان ها در آینده استفاده کنند.
آزمایشگاه ژانگ بر درک زیستشناسی سلولی برای توسعه درمانهای ضد سرطان تمرکز دارد – بهویژه اینکه سلولها چگونه از پایداری DNA محافظت میکنند. بدون این محافظت، می تواند باعث بی ثباتی ژنوم شود و در نهایت منجر به شروع زودهنگام اختلالات دژنراتیو مانند پیری زودرس و سرطان شود.
ژانگ گفت: “هدف ما درک مکانیسمهای مولکولی است که با شناسایی ژنها و مسیرهای سیگنال دهی درگیر، پایداری ژنوم را در سلولهای انسانی حفظ میکند. در دراز مدت، امیدواریم بتوانیم این دانش را به استراتژیهای بالقوه درمان ضد سرطان تبدیل کنیم.”