محققان بالقوه کوکتل درمانی ضد کروناویروس بالقوه را گزارش می کنند

یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی پروفسور هنگزه سان، نورمن و سیسیلیا ییپ، پروفسور شیمی بیوان آلی از گروه شیمی، دانشکده علوم، دانشگاه هنگ کنگ (HKU)، با همکاری دکتر شووفنگ یوان، استادیار از گروه میکروبیولوژی، دانشکده پزشکی لی کا شینگ، کشف کرد که داروی خوراکی بیسموت بیسموت ساب سیترات کلوئیدی (CBS) همراه با N-استیل سیستئین (NAC) می تواند یک کوکتل درمانی ضد کرونا با طیف گسترده باشد.

تجویز خوراکی کوکتل چرخه تکثیر ویروس را سرکوب می کند، بارهای ویروسی را در ریه کاهش می دهد و پنومونی ناشی از ویروس را در مدل عفونت همستر بهبود می بخشد. NAC نه تنها می تواند داروهای متالودو حاوی بیسموت را در شرایط مشابه معده تثبیت کند، بلکه جذب داروهای بیسموت را در بافت ها (مثلاً ریه) و قدرت ضد ویروسی را از طریق تجویز خوراکی افزایش می دهد. بیسموت متعاقباً تکثیر ویروس پانلی از کروناویروس‌های مرتبط بالینی، از جمله کروناویروس مرتبط با سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV)، کروناویروس انسانی 229E (hCoV-229E) و سندرم تنفسی حاد ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) و نوع آلفا آن (B.1.1.7) با غیرفعال کردن چندین آنزیم ضروری ویروسی. این یافته ها بینش هایی را در مورد توسعه داروسازی معدنی و یک رویکرد درمانی جدید برای عفونت های ویروسی ارائه کرد. یافته های پیشگامانه در مجله منتشر شده است، علوم شیمی و یک پتنت مرتبط در ایالات متحده ثبت شده است.

زمینه

SARS-CoV-2 عامل بیماری همه گیر کروناویروس 2019 (COVID-19) است که منجر به حدود پنج میلیون مورد تایید شده از جمله 323000 مرگ در سراسر جهان می شود. اگرچه چندین واکسن برای استفاده اضطراری در سراسر جهان تایید شده است، اما با وجود واکسینه شدن کامل، موارد فزاینده ای از مبتلا شدن افراد به کووید-19 گزارش شده است. ظهور انواع SARS-CoV-2 مانند انواع Omicron و Delta مرتبط با افزایش قابلیت انتقال و کاهش حساسیت به حفاظت ناشی از واکسن، تهدیدی مداوم برای سلامت جهانی است. نیاز فوری به گزینه‌های درمانی ایمن و مؤثر برای COVID-19 وجود دارد که کمیاب باقی مانده‌اند.

Remdesivir اولین دارویی بود که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان COVID-19 تأیید شده است. با این حال، بیماران فقط می توانند درمان رمدسیویر را از طریق وریدی به عنوان بستری دریافت کنند، زیرا فرمول خوراکی این دارو هنوز در دسترس نیست. برای اکثر بیماران COVID-19 مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط، یک داروی ضد SARS-CoV-2 خوراکی موجود می‌تواند به تسهیل درمان سرپایی و کاهش بار امکانات مراقبت‌های بهداشتی کمک کند. حتی اگر FDA ایالات متحده مجوز استفاده اضطراری را برای کاندیدهای قرص خوراکی از غول های دارویی Pifzer و Merck صادر کرد که کاهش قابل توجهی از خطر بستری شدن یا مرگ در بیمارستان را گزارش کردند، اما اثر ضد ویروسی، ایمنی طولانی مدت و در دسترس بودن در سراسر جهان باعث عدم اطمینان می شود. بنابراین، تلاش‌های مجدد برای ارزیابی فهرست موجود داروهای مورد تأیید FDA در مقیاس وسیع‌تر و با یک استراتژی جدید بسیار ضروری است.

یافته های کلیدی

تیم تحقیقاتی قبلا مجموعه‌ای از داروها و ترکیبات مرتبط با آن را غربالگری کرده و رانیتیدین بیسموت سیترات (RBC، نام تجاری: پیلورید)، دارویی در استفاده بالینی برای درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری را به عنوان یک عامل قوی ضد SARS-CoV-2 شناسایی کردند. هم in vitro و هم in vivo. پیلورید سمیت سلولی پایینی از خود نشان داد و از سلول‌های آلوده به SARS-CoV-2 با شاخص گزینش بالا محافظت کرد که پتانسیل بالینی بالای داروهای بیسموت (III) یا سایر داروهای فلزی برای درمان عفونت SARS-CoV-2 را نشان داد. آثار مرتبط در میکروبیولوژی طبیعت در سال 2020

RBC، و همچنین سایر داروهای بیسموت مرتبط، به عنوان مثال، کلوئیدی بیسموت ساب سیترات (CBS) و بیسموت سالیسیلات (BSS)، در آب معده رسوب می کند و یک پوشش محافظ روی دیواره معده تشکیل می دهد که منجر به اختلال در جذب می شود. در دستگاه گوارش یافته ها نشان داد که NAC می تواند از هیدرولیز CBS در بافر شبیه سازی شده شیره معده (pH 1.2) و بافر بی کربنات سدیم (pH 9.2) که یک کمپلکس تیولات Bi(III) بسیار پایدار و محلول در آب را تشکیل می دهند، جلوگیری کند. [Bi(NAC)₃]. استفاده ترکیبی از NAC می‌تواند به طور قابل‌توجهی نفوذپذیری بیسموت را در مدل غشای مصنوعی موازی، مدل خط سلولی سرطان اپیتلیال روده انسان (Caco-2) و یک مدل کیسه روده موش‌های صحرایی تغییر یافته در شرایط محیطی اصلاح شده افزایش دهد. بیسموت تیوله شده می تواند با گروه های تیول در گلیکوپروتئین ها تبادل تیول سریع انجام دهد که به طور بالقوه باعث افزایش چربی دوستی و نفوذپذیری غشای بیسموت می شود و بنابراین جذب خوراکی داروهای بیسموت را بیشتر می کند. داده‌های فارماکوکینتیک در داخل بدن نیز به طور مداوم نشان می‌دهد که در مقایسه با تجویز CBS در غیاب NAC، تجویز همزمان CBS با NAC منجر به بهبود قابل‌توجه جذب بیسموت در بافت‌های خون و ریه شد.

مطالعات کارایی خوراکی CBS+3NAC و همچنین BSS+3NAC را بر سرکوب تکثیر SARS-CoV-2 در داخل بدن نشان دادند که با کاهش قابل توجه بارگذاری ویروسی در ریه ها بر اساس تعداد کپی ژنوم RNA ویروسی و بهبود یافته مشهود است. آسیب شناسی ریه مرتبط با ویروس پس از تجویز خوراکی CBS+3NAC. دوز درمانی داروها تنها باعث ایجاد سمیت کلیوی برگشت پذیر و بدون سمیت سیستماتیک شد. مهمتر از آن، CBS+3NAC از تکثیر طیف وسیعی از CoVهای همه گیر و فصلی، از جمله SARS-CoV-2 (B.1.1.7)، MERS-CoV، و hCoV-229E جلوگیری می کند. فعالیت مهاری پان داروهای بیسموت در برابر کوویدهای مختلف ممکن است ناشی از توانایی آنها برای هدف قرار دادن چندین آنزیم کلیدی سیستئین ویروسی در چرخه های تکثیر ویروسی، از جمله پروتئاز شبه پاپائین (PL) باشد.^{حرفه ای}پروتئاز اصلی (M^{حرفه ای}هلیکاز (Hel) و آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2).