نقشه‌برداری از تعاملات پروتئین مرتبط با زوال عقل، اهداف درمانی بالقوه جدیدی را به همراه دارد –

پروتئین تاو مدت‌هاست که در بیماری‌های عصبی دژنراتیو نقش دارد. جهش در ژنی که پروتئین Tau را کد می کند منجر به شرایط تخریب عصبی مانند زوال عقل فرونتوتمپورال می شود، در حالی که در بیماری آلزایمر پروتئین تجمع یافته و سمی می شود. اما نقش دقیق پروتئین تاو در این بیماری ها همچنان یک راز باقی مانده است.

برای کمک به حل این معما، نویسنده ارشد دکتر لی گان، مدیر موسسه تحقیقات بیماری آلزایمر هلن و رابرت آپل، و همکارانش یک اطلس جامع به نام Tau interactome ایجاد کردند که تمام تعاملات پروتئین تاو با پروتئین های دیگر در نورون های انسان را ترسیم می کند. در آزمایشگاه رشد کرده است. نتایج، در 20 ژانویه در مجله منتشر شد سلول، نشان می‌دهد که جهش‌هایی که تعاملات بین تاو و پروتئین‌های میتوکندری را کاهش می‌دهند، ممکن است تولید انرژی در مغز، پرانرژی‌ترین اندام بدن را مختل کنند. علاوه بر این، آنها دریافتند که تاو با پروتئین‌های موجود در مکان‌های سیناپسی که سیگنال‌های الکتریکی را به نورون‌های دیگر می‌فرستد، تعامل دارد، که ممکن است سرنخ‌هایی در مورد چگونگی انتشار پروتئین سمی تاو در مغزهای مبتلا به پاتولوژی تاو ارائه دهد.

دکتر گان که همچنین پروفسور برجسته برتون پی و جودیت بی. در بیماری های تخریب کننده عصبی در موسسه تحقیقات مغز و ذهن خانواده Feil در پزشکی ویل کورنل.

در نورون های نرمال و بیمار، پروتئین تاو برهمکنش های فیزیکی با پروتئین های خاص ایجاد می کند تا در عملکردهای نورونی مختلف شرکت کند. دکتر گان و همکارانش برای ایجاد اطلسی که برهمکنش‌های اصلاح‌شده توسط جهش‌های بیماری‌زا و فعالیت‌های عصبی را ترسیم می‌کند، نورون‌های انسانی را از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی که حامل ژن طبیعی تاو یا ژن تاو با جهش‌هایی هستند که باعث زوال عقل فرونتومپورال می‌شوند، رشد دادند. آنها از تکنیکی به نام طیف‌سنجی جرمی خالص‌سازی ترکیبی کمی (AP-MS) استفاده کردند که مطالعه برهم‌کنش‌های پروتئینی را برای مقایسه نحوه رفتار جهش‌یافته‌های طبیعی و بیماری‌زا Tau ممکن می‌سازد. برای دریافت چگونگی تغییر فعالیت نورونی برهم‌کنش تاو، آن‌ها از یک فناوری پیشرفته به نام پروکسیداز اسید اسکوربیک مهندسی شده (APEX) برای برچسب‌گذاری پروتئین‌های نزدیک به تاو در عرض میلی‌ثانیه استفاده کردند.

دکتر گان، که یکی از بنیانگذاران سهام و مشاور شرکت Aeton Therapeutics، Inc است، گفت: “ترکیب دو فناوری پروتئومی بسیار کمی به ما این امکان را داده است که تعاملات Tau را با وضوح مکانی و زمانی بی سابقه در نورون های انسانی ایجاد کنیم.”

به طور غیرمنتظره ای، این تیم کشف کردند که تاو با پروتئین هایی که در سیناپس ها آزاد می شوند و سیگنال ها را به نورون های همسایه می فرستند، تعامل می کند. دکتر گان گفت، این ممکن است به نسخه‌های بیماری‌زای تاو اجازه دهد تا از یک ناحیه مغز به منطقه دیگر گسترش یابند و به توضیح پدیده‌هایی کمک کند که نورون‌ها با هم شلیک می‌کنند اغلب با هم می‌میرند.

یکی دیگر از یافته‌های شگفت‌انگیز این است که آنها دریافتند پروتئین‌های Tau برهمکنش‌های قوی با بسیاری از پروتئین‌ها در میتوکندری‌های تولیدکننده انرژی نورون‌ها دارند.

او گفت: «مطالعات بیشتر و بیشتر متابولیسم انرژی نامنظم را با تخریب عصبی مرتبط می‌سازند، اما مکانیسم آن هنوز مبهم است. ما دریافتیم که جهش‌های بیماری‌زا باعث کاهش تعامل پروتئین تاو-میتوکندری شده و عملکرد میتوکندری را مختل می‌کنند.

دکتر گان و تیمش وقتی داده‌های بیماران را از مشارکت داروی تسریع کننده – بیماری آلزایمر (AMP-AD) تجزیه و تحلیل کردند، دریافتند که بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر سطوح پایین‌تری از پروتئین‌های تعامل‌کننده تاو از جمله پروتئین‌های میتوکندری دارند. بیماران مبتلا به شدیدترین بیماری کمترین میزان پروتئین‌های برهم‌کنش Tau را داشتند که نشان می‌دهد کشفی که آنها در نورون‌ها انجام داده‌اند مربوط به بیماران انسانی است.

دکتر گان و تیم او در مرحله بعدی بررسی خواهند کرد که آیا استراتژی‌های افزایش تعاملات تاو میتوکندری می‌تواند متابولیسم انرژی را برای مقابله با اثرات پروتئین تاو بیماری‌زا افزایش دهد یا خیر. آنها همچنین در حال مطالعه هستند که کدام فرآیندهای سلولی به نسخه های سمی تاو اجازه می دهد تا از طریق سیناپس ها در سراسر مغز پخش شوند تا ببینند آیا می توان آنها را متوقف کرد. دکتر گان همچنین فکر می‌کند که تحقیقات تیمش ممکن است به دانشمندان کمک کند تا نشانگرهای زیستی جدیدی را برای تشخیص علائم اولیه اختلال عملکرد میتوکندری ایجاد کنند و به پزشکان اجازه می‌دهد زودتر در روند بیماری مداخله کنند.

دکتر گان گفت: “اطلس اینتراکتوم Tau نقشه راه هیجان انگیزی را برای جامعه علمی فراهم می کند تا اهداف درمانی و نشانگرهای زیستی جدیدی را برای بیماری آلزایمر و زوال عقل مرتبط کشف کند.”

منبع داستان:

مواد ارائه شده توسط پزشکی ویل کورنل. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.