آخرین مطالب

خاموش کردن یک ژن معیوب ممکن است سرنخ هایی از اشکال نادر ALS را کشف کند


مغز

اعتبار: دامنه عمومی Pixabay/CC0

محققان با استفاده از یک داروی آزمایشی توانسته اند ژن اسکلروز جانبی آمیوتروفیک جهش یافته (ALS) را سرکوب کنند. مطالعات روی موش ها نشان می دهد که این درمان می تواند در درمان اشکال نادر و تهاجمی ALS ناشی از جهش در ژن ذوب شده در سارکوم (FUS) نویدبخش باشد. این مطالعه، منتشر شده در طب طبیعتتا حدودی توسط مؤسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی (NINDS)، بخشی از مؤسسه ملی بهداشت، تأمین مالی شد.

آملی گوبیتز، Ph.D.، مدیر برنامه NINDS، گفت: «این مطالعه مدل‌سازی می‌کند که چگونه درمان‌های امیدبخش هدف‌گیری ژن می‌توانند به سرعت از توسعه پیش بالینی به آزمایش بالینی حرکت کنند. نیاز مبرمی به رویکردهای نوآورانه برای درمان ALS وجود دارد.

ALS که به نام بیماری لو گریگ نیز شناخته می شود، یک اختلال عصبی کشنده است که باعث تخریب نورون های حرکتی در مغز و نخاع می شود. افراد مبتلا به ALS به سرعت قدرت عضلانی و در نهایت توانایی خود را برای حرکت، بلع و تنفس از دست می دهند. اکثر موارد ALS پراکنده هستند، اما حداقل 10٪ موارد خانوادگی یا به دلیل جهش در ژن های مختلف است. جهش در ژن FUS باعث اشکال شدید ALS می شود که به آن FUS-ALS گفته می شود، از جمله نوع نادری که در نوجوانی یا جوانی شروع می شود.

در این مطالعه، نیل اشنایدر، دکتر، دکتر کلر تاو، دانشیار اختلالات نورون حرکتی و مدیر مرکز ALS النور و لو گریگ در دانشگاه کلمبیا، شهر نیویورک، و تیمش شروع نورون حرکتی را به تاخیر انداختند. انحطاط در موش با استفاده از یک داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس طراحی شده برای خاموش کردن FUS با مسدود کردن سلول ها از ساخت پروتئین های خاص. پس از نتایج دلگرم کننده، آنها دارو را به بیمار مبتلا به ALS تجویز کردند.

در مقایسه با موش‌های معمولی، موش‌های دارای ژن FUS جهش‌یافته دارای سطوح بالاتری از FUS نامحلول و سایر پروتئین‌های مرتبط با ALS در مغز و نخاع خود بودند. موش هایی با دوزهای بالاتر FUS جهش یافته در نورون های حرکتی، تخریب سریع عصبی را تجربه کردند که در اوایل زندگی شروع شد، دقیقاً مانند بیماران FUS-ALS.

دکتر اشنایدر گفت: “این مطالعه یک مدل موش را ایجاد می کند که بسیار مرتبط با بیماری است.” در موش‌ها متوجه شدیم که سمیت FUS به دلیل افزایش عملکرد و وابسته به دوز است، که نشان می‌دهد می‌توانیم FUS-ALS را با خاموش کردن ژن FUS درمان کنیم.

در سال 2019، دکتر اشنایدر در جستجوی درمان هایی که ممکن است به بیماری او کمک کند، با فردی مبتلا به ALS ملاقات کرد. دکتر اشنایدر با الهام از داستان خود، با یک شرکت داروسازی همکاری کرد تا یک درمان شخصی طراحی شده برای هدف قرار دادن جهش FUS ایجاد کند.

در موش ها، تزریق یک دوز دارو به بطن ها، فضاهای پر از مایع اطراف مغز، شروع التهاب و انحطاط نورون حرکتی را شش ماه به تاخیر انداخت. این دارو همچنین سطوح FUS را بین 50 تا 80 درصد در مغز و نخاع کاهش داد. پس از تجویز دارو، اشکال نامحلول دیگر پروتئین های مرتبط با ALS نیز پاکسازی شدند.

دکتر اشنایدر تحت یک پروتکل استفاده دلسوزانه که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده بررسی شد، دارو را به بیمار تجویز کرد که برای آن طراحی شده بود. بیمار به مدت 10 ماه مکرر دارو را در کانال نخاعی خود تزریق کرد. در طول درمان، سرعت بدتر شدن عملکرد حرکتی بیمار کاهش یافت. بیمار درمان را به خوبی تحمل کرد و هیچ عارضه جانبی پزشکی نداشت.

دکتر اشنایدر گفت: “این مطالعه نمونه ای از یک داروی دقیق، تلاش نیمکت تا بالین است.” ما با مدل موش شروع کردیم تا منطقی برای دارو ایجاد کنیم، مطالعات اثربخشی را روی موش انجام دادیم، دارو را به انسان منتقل کردیم و داده‌های ارزشمندی را جمع‌آوری کردیم که در نهایت برای حمایت از یک کارآزمایی بالینی بزرگتر فاز 3 استفاده شد.»

درمان بیش از شش ماه پس از شروع بالینی آغاز شد و در آن زمان بیماری به طور قابل توجهی پیشرفت کرده بود. همانطور که در مورد FUS-ALS با شروع نوجوانی معمول است، بیماری به سرعت پیشرفت کرد و بیمار به دلیل عوارض بیماری فوت کرد.

با مطالعه بافت مغز و نخاع بیمار، محققان دریافتند که این دارو FUS را در سراسر سیستم عصبی خاموش می کند و ماهیت سمی FUS و سایر پروتئین های مرتبط با بیماری را معکوس می کند. در مقایسه با بافت بیماران FUS-ALS درمان نشده و گروه کنترل سالم، تجمعات پروتئینی FUS – که مشخصه پاتولوژیک این شکل از ALS است – ناچیز بود که نشان می‌دهد ممکن است با این دارو از بین برود. نمونه های بافت توسط بانک مغز نیویورک دانشگاه کلمبیا ارائه شد.

پروتئین ساخته شده از ژن FUS برای فرآیندهای مختلف سلولی مهم است. مطالعات قبلی روی موش‌ها نشان می‌دهد که جهش‌های FUS منجر به تولید یک پروتئین غیرطبیعی می‌شود که توده‌ها یا توده‌ها را تشکیل می‌دهد و منجر به آسیب نورون حرکتی می‌شود. با هدف قرار دادن ژن معیوب به روشی که فعالیت سمی FUS را سرکوب کند، محصولات خاموش کننده ژن مانند داروی الیگونوکلئوتید آنتی سنس می توانند به طور بالقوه پیشرفت بیماری را کاهش داده یا از آن جلوگیری کنند.

نتایج برای حمایت از یک کارآزمایی بالینی برای آزمایش دارو در بیماران مبتلا به FUS-ALS استفاده شد.


درمان ALS باید مغز را هدف قرار دهد نه فقط ستون فقرات را


اطلاعات بیشتر:
Vladislav A. Korobeynikov و همکاران، خاموش کردن الیگونوکلئوتید ضد حس بیان FUS به عنوان یک رویکرد درمانی در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، طب طبیعت (2022). DOI: 10.1038/s41591-021-01615-z

ارائه شده توسط مؤسسه ملی بهداشت

نقل قول: خاموش کردن یک ژن معیوب ممکن است سرنخ هایی از اشکال نادر ALS را کشف کند (2022، 24 ژانویه) در 24 ژانویه 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-01-silencing-faulty-gene-uncover-clues.html بازیابی شده است.

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.