آخرین مطالب

بیان رتروترانسپوزون در بیماری هانتینگتون سرکوب می شود


بیان رتروترانسپوزون در بیماری هانتینگتون سرکوب می شود

شکل 1. TEهایی که به صورت افتراقی بیان شده اند. (الف) نمودار آتشفشان نشان دهنده توالی اجماع TE موش به طور متفاوت در جسم مخطط موش های 2-، 6- و 10 ماهه در ژنوتیپ های Q111 و Q175 در مقایسه با کنترل (Q20). رنگ آبی نشان‌دهنده توالی‌های اجماع TE است که در هر مقایسه آزمایش‌شده کاهش می‌یابد (Q111 در مقابل Q20 و Q175 در مقابل Q20)، قرمز نشان‌دهنده توالی‌های اجماع TE تنظیم‌شده مثبت است، در حالی که در رنگ سیاه، دنباله‌های اجماع TE نشان داده می‌شوند که نتیجه متفاوتی بیان نمی‌شوند (غیر). -DE). هر گروه توسط 8 تکرار بیولوژیکی (n = 8) تشکیل شده است. (B) نمودار نواری تعداد توالی‌های اجماع TE بیان شده متفاوت را برای هر زیرخانواده TE بیان شده متفاوت گزارش می‌کند. L1 A، Gf و Tf به عنوان “L1 جوان” طبقه بندی می شوند. (C) TE های متفاوتی در قشر موش های 2، 6 و 10 ماهه در ژنوتیپ های Q111 و Q175 در مقایسه با کنترل (Q20) بیان شده است. هر گروه توسط 8 تکرار بیولوژیکی (n = 8) تشکیل شده است. اعتبار: DOI: 10.3389/fncel.2021.743797

بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری نورودژنراتیو ارثی غالب است که با افزایش تعداد تکرارهای CAG سه نوکلئوتیدی در اولین اگزون ژن HTT که پروتئین هانتینگتین را کد می کند مشخص می شود. در حالی که تعداد نرمال این تکرارها بین شش تا 35 متغیر است، آسیب شناسی زمانی مشاهده می شود که این تعداد از آن بیشتر شود و در حدود 150 تکرار به حداکثر برسد.

بارزترین تظاهرات تشریحی این بیماری، از دست دادن انتخابی نورون‌های خاردار متوسط ​​در جسم مخطط است که احتمالاً منجر به تعدادی از ناهنجاری‌های حرکتی با نام باطنی می‌شود. اینها ممکن است شامل کره، همیبالیسم، آتتوز، یا انقباضات نادرست خاص و تناوب عضلانی مانند “چنگ زدن شیر دوش” باشد. در حالی که محققان در نهایت شروع به درک مکانیسم‌هایی می‌کنند که توسط آن تکرارها گسترش می‌یابند و منجر به آسیب می‌شوند، سایر یافته‌های اتفاقی مرتبط با هانتینگتون، مانند فعال‌سازی عنصر قابل انتقال، احتمالاً مسئول بسیاری از تغییرات اضافی هستند که مستقل از طول تکرار مشاهده می‌شوند.

به طور معمول، ممکن است فعال‌سازی رتروترانسپوزون را با یک پیامد تصادفی و در نتیجه نامطلوب مرتبط بدانیم، همانطور که ممکن است در سرطان‌ها یا بسیاری از بیماری‌های عصبی دیگر رخ دهد. با این حال، بسیاری از اثرات مفید و گاهی ضروری از فعال شدن عنصر قابل انتقال در مغز، هم در طول نوروژنز (مانند تنوع جسمی و متعاقب آن موزائیسم عصبی)، و هم در فرآیندهای در حال انجام مانند تعمیر DNA، خواب و تشکیل حافظه وجود دارد.

در مقاله اخیری که در مرزها در علوم اعصاب سلولی محققان تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیکی داده‌های RNA-seq عمومی پانل مدل‌های موش HD را انجام دادند و توانستند نشان دهند که کاهش بیان RNA رتروترانسپوزون Line-1 (L1) با دو علامت اصلی بیماری مرتبط است. یعنی، با طول تکرار CAG مرتبط است و به طور خاص در جسم مخطط، محل تخریب عصبی رخ می دهد. این نتایج سپس به طور تجربی در موش‌های Htt-in-knock-in و در مغز انسان پس از مرگ تأیید شد. به نظر می رسد این نتایج نشان می دهد که سطحی از L1 ممکن است برای جلوگیری از هانتینگتون در مواردی که ممکن است از نظر ژنتیکی حساس باشند مورد نیاز باشد.

انبساط تکرار سه گانه CAG عموماً در اثر لغزش در طول همانندسازی DNA ایجاد می شود. این منجر به تشکیل ساختارهای “حلقه بیرون” می شود تا جفت شدن پایه مکمل بین رشته والد و رشته دختری که در حال سنتز است حفظ شود. اگر ساختار Loop out از دنباله روی رشته دختر تشکیل شود، این منجر به افزایش تعداد تکرارها می شود. برعکس، اگر ساختار حلقه بیرون بر روی رشته اصلی تشکیل شود، تعداد تکرارها کاهش می یابد. وقتی ماشین آلات ترمیم DNA درگیر تلاش برای ترمیم مناطق آسیب دیده می شوند، همه چیز جالب می شود.

بسته به ماهیت آسیب و ابزارهای موجود برای سلول در آن زمان، فرآیندهای نوترکیبی همولوگ، اتصال انتهایی غیر همولوگ، تعمیر عدم تطابق یا ترمیم برش پایه ممکن است اجرا شود. یک مرحله سنتز DNA در تمام این رویدادها، همراه با احتمال لغزش رشته، که منجر به گسترش بیشتر تکرار سه نوکلئوتیدی می شود، مورد نیاز است. شواهدی وجود دارد که می‌توان لغزش را به صورت جسمی در مغز مشاهده کرد، بر خلاف تنها در DNA سلول‌های زایای ارثی، که در این صورت مغز به موزاییک تبدیل می‌شود. مشاهده این که رتروترانسپوزون ها و عناصر رتروویروسی درون زا با فرآیندهای ترمیم ارتباط تنگاتنگی دارند و به طور مشابه در طول دوره رشد مغز به صورت موزاییکی فعال می شوند به این سوال منجر می شود: آیا این عناصر مستقیماً در گسترش مجدد نقش مهمی دارند؟

این ممکن است سوالی برای تحلیل بعدی باشد. با این حال، ما شما را با یک کشف جدید وسوسه‌انگیز دیگر برای پوشش جزئیات بیشتر در هفته آینده به شما واگذار می‌کنیم. آخرین تحقیقات نشان می دهد که منشاء میلین خود ممکن است نتیجه مستقیم فعالیت یک رتروترانسپوزون به نام RNLTR12-int باشد. RNA غیر کدکننده از این عنصر به فاکتور رونویسی SOX10 متصل می‌شود، که به طور انتقادی رونویسی پروتئین پایه میلین را تنظیم می‌کند، که به نوبه خود اختراع پروتئین تعیین‌کننده میلین‌سازی مارپیچی به سبک مهره‌داران است.


مطالعه نشان می دهد که DNA آسیب دیده برای ترمیم به کجا می رود


اطلاعات بیشتر:
Lavinia Floreani و همکاران، تجزیه و تحلیل رتروترانسپوزون های LINE1 در بیماری هانتینگتون، مرزها در علوم اعصاب سلولی (2022). DOI: 10.3389/fncel.2021.743797

© 2022 Science X Network

نقل قول: بیان رتروترانسپوزون در بیماری هانتینگتون سرکوب شده است (2022، 28 ژانویه) بازیابی شده در 28 ژانویه 2022 از https://medicalxpress.com/news/2022-01-retrotransposon-repressed-huntington-disease.html

این برگه یا سند یا نوشته تحت پوشش قانون کپی رایت است. به غیر از هرگونه معامله منصفانه به منظور مطالعه یا تحقیق خصوصی، هیچ بخشی بدون اجازه کتبی قابل تکثیر نیست. محتوای مذکور فقط به هدف اطلاع رسانی ایجاد شده است.