یک مطالعه جدید از دانشگاه فنلاند شرقی و دانشگاه توبینگن به توضیح اینکه چه چیزی مشخص می کند که یک مولکول دارو چقدر به هدف خود متصل می ماند، کمک می کند.
هنگامی که یک مولکول دارویی به پروتئین هدف خود متصل می شود، قبل از اینکه در نهایت هدف را باز کند، مدتی محدود می ماند. زمان واقعی مدت زمانی که یک مولکول دارو به هدف خود متصل می شود در بین ترکیبات متفاوت است. طول عمر مجموعه دارو-هدف ممکن است نقش مهمی در اثربخشی دارو ایفا کند، زیرا مدت اقامت طولانی هدف می‌تواند در برخی موارد برای اثربخشی دارو مهم باشد. بنابراین، درک علل زمینه‌ای آن، طراحی منطقی‌تر دارو را ممکن می‌سازد.
در مطالعه جدید، محققان دانشگاه فنلاند شرقی و دانشگاه توبینگن عناصر کلیدی را شناسایی کردند که برای مدت زمان طولانی یا کوتاه مدت در میان مهارکننده‌های کیناز مولکولی کوچک مشابه در سطح اتمی حرکت می‌کنند. یافته ها در منتشر شد ارتباطات طبیعت
ده‌ها مهارکننده کیناز مولکولی کوچک قبلاً برای استفاده بالینی تأیید شده‌اند که بیشتر آنها برای درمان سرطان هستند.
محقق ارشد، تاتو پانتسار، نویسنده ارشد از دانشگاه فنلاند شرقی، می‌گوید: «در ابتدا، ما به این موضوع علاقه مند بودیم که چه چیزی باعث ایجاد اختلاف در زمان اقامت هدف بین دو مهارکننده مولکول کیناز کوچک مشابه می‌شود.
گروه پروفسور استفان لاوفر در دانشگاه توبینگن، مهارکننده‌های کیناز مولکولی کوچک متعددی را برای پروتئین کیناز به نام p38a MAPK طراحی، سنتز و از نظر بیولوژیکی مشخص کرده است که این تحقیق را قادر ساخت.
“در این مطالعه، ما بر روی دو مهار کننده مولکول کیناز کوچک متمرکز شدیم که در سنجش آنزیمی ایزوله برابر هستند، اما تفاوت در زمان اقامت هدف خود را نشان می دهند، به عنوان مثال، برای مدت زمانی که یک مهار کننده مولکول کوچک کیناز به پروتئین هدف متصل می شود. ما همچنین دریافتیم پانتسار می‌گوید که مهارکننده با زمان ماندن هدف طولانی‌تر هنگام آزمایش در سلول‌ها قوی‌تر بود.
در این مطالعه، محققان با استفاده از شبیه‌سازی‌های رایانه‌ای که بر روی ابررایانه‌های فنلاندی انجام شد، مهارکننده‌های مولکول کیناز کوچک را با پروتئین هدف آنها مطالعه و مقایسه کردند.
پروتئین بسته به بازدارنده متصل رفتار متفاوتی دارد.
“شبیه‌سازی‌ها نشان می‌دهند که وقتی یک بازدارنده مولکولی کوچک به پروتئین متصل می‌شود، زمانی که بازدارنده زمان اقامت کوتاه به پروتئین متصل می‌شود، پروتئین پویاتر است. این اساساً به این معنی است که پروتئین زمانی که به بازدارنده زمان اقامت کوتاه متصل می‌شود حرکت بیشتری می‌کند. پانتسار خاطرنشان می‌کند که در صورت اتصال بازدارنده زمان اقامت طولانی، کمتر.
مولکول های آب تاثیر زیادی بر زمان اقامت هدف دارو دارند.
به نظر می‌رسد این مولکول‌های ریز و در عین حال فراوان آب که پروتئین را احاطه کرده‌اند واقعاً مهم هستند. هنگامی که مهارکننده پروتئین را باز می‌کند، مولکول‌های آب جای خود را در محل اتصال می‌گیرند.
در شبیه‌سازی‌ها، بازدارنده زمان اقامت طولانی کمتر در معرض مولکول‌های آب قرار گرفت و انرژی مورد نیاز برای مولکول‌های آب برای اشغال مجدد محل اتصال بازدارنده زمان اقامت طولانی بسیار بیشتر بود. این منجر به یک مانع انرژی بالاتر برای بازدارنده می شود تا از هدف خود جدا شود و در نتیجه طول عمر کمپلکس دارو-هدف طولانی تر شود.
مشاهدات روی رفتار پروتئین هدف و نقش مولکول‌های آب نیز با یک مهارکننده کیناز مولکول کوچک از نظر ساختاری که زمان ماندگاری بسیار کوتاهی دارد تأیید شد.
نتایج می تواند در مراحل اولیه طراحی دارو مفید باشد.
اکنون که دلایل سطح اتمی را که زمان اقامت دارو را تعریف می‌کنند، بهتر می‌فهمیم، طراحی مولکول کوچک منطقی‌تری را امکان‌پذیر می‌سازد که در صورت تمایل به زمان اقامت طولانی هدف، می‌تواند در پروژه کشف دارو اعمال شود. بدیهی است که باید به خاطر داشت که پانتسار در پایان می‌گوید: «زمان اقامت هدف تنها یکی از جنبه‌های فرآیند بسیار پیچیده و دشوار طراحی دارو است، جایی که باید موارد مختلفی را در نظر گرفت.»
در دانشگاه فنلاند شرقی، این تحقیق در دانشکده داروسازی و در جامعه تحقیقاتی DrugTech انجام شد. این تحقیق توسط منابع محاسباتی ارائه شده توسط CSC – مرکز فناوری اطلاعات برای علوم فنلاند امکان پذیر شد.