آخرین مطالب

محققان کلاس جدیدی از سلول‌های CAR-T را توسعه می‌دهند که محرک‌های سرطانی که قبلاً غیرقابل هدف بودند را هدف قرار می‌دهند — ScienceDaily


در پیشرفتی برای درمان سرطان‌های جامد تهاجمی، محققان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) یک درمان سرطان جدید ایجاد کرده‌اند که پروتئین‌های درون سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهد که برای رشد و بقای تومور ضروری هستند، اما دسترسی به آنها از نظر تاریخی غیرممکن بوده است. با استفاده از قدرت مجموعه داده‌های بزرگ و رویکردهای محاسباتی پیشرفته، محققان توانستند پپتیدهایی را شناسایی کنند که روی سطح سلول‌های تومور ارائه می‌شوند و می‌توانند با گیرنده‌های آنتی ژن کایمریک «پپتید محور» (PC-CARs)، یک کلاس جدید، هدف قرار گیرند. سلول‌های T مهندسی‌شده، یک پاسخ ایمنی را تحریک می‌کند که تومورها را ریشه کن می‌کند.

کشفی که امروز در طبیعت، راه را برای درمان طیف وسیع تری از سرطان ها با ایمونوتراپی و همچنین اعمال هر درمان در بخش بیشتری از جمعیت باز می کند.

دکتر مارک یارمارکوویچ، محقق در آزمایشگاه ماریس، گفت: «این تحقیق بسیار هیجان‌انگیز است، زیرا امکان هدف قرار دادن مولکول‌های تومور بسیار خاص را افزایش می‌دهد، هم سرطان‌هایی را که می‌توان با ایمونوتراپی درمان کرد و هم جمعیت بیمارانی را که می‌توانند از آن بهره‌مند شوند، گسترش می‌دهد.» بیمارستان کودکان فیلادلفیا و اولین نویسنده مقاله. با استفاده از رویکرد چند omics، ما توانستیم پپتیدهای خاص تومورهای نوروبلاستوما را شناسایی کنیم، اما این روش می‌تواند در هر سرطانی مورد استفاده قرار گیرد و امکان رویکرد شخصی‌تر برای درمان سرطان را فراهم می‌کند.

توسعه ایمونوتراپی سرطان مبتنی بر سلول های CAR پیشرفتی را در درمان سرطان خون نشان داد، اما این رویکرد هنوز پیشرفت قابل توجهی در برابر تومورهای جامد نداشته است، حداقل تا حدی به دلیل فقدان اهداف خاص تومور. در این سرطان‌ها، بیشتر پروتئین‌های مسئول رشد و بقای تومور در هسته سلول‌های تومور هستند، نه در سطح سلول، جایی که به طور کلی برای سلول‌های CAR T قابل دسترسی هستند. در عوض، قطعاتی از این پروتئین‌ها ممکن است از طریق ارائه پپتیدها در مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC)، که برای ارائه پپتیدهای ویروسی و باکتریایی به سیستم ایمنی تکامل یافته است، بر روی سطح سلول تومور ارائه شود. سلول‌های سرطانی همچنین می‌توانند پروتئین‌های داخل سلولی را روی MHC ارائه کنند و اگر این پپتیدهای جهش یافته باشند، ممکن است به عنوان خارجی شناخته شوند. با این حال، همه سرطان‌های کودکان و بسیاری از بدخیمی‌های بزرگسالان جهش‌های کمی دارند و بیشتر توسط عوامل دیگری مانند مسیرهای رشدی نامنظم هدایت می‌شوند.

نوروبلاستوما یک سرطان تهاجمی انفجاری اطفال است که توسط تغییراتی در بیان ژن ایجاد می شود که باعث رشد کنترل نشده تومور می شود. از لحاظ تاریخی، نوروبلاستوما با شیمی‌درمانی، جراحی و پرتودرمانی درمان می‌شود، اما بیماران اغلب با اشکالی از بیماری که مقاوم به شیمی درمانی هستند، عود می‌کنند. علاوه بر این، بار جهشی کم سرطان، همراه با بیان کم MHC آن، هدف قرار دادن آن را با ایمونوتراپی دشوار کرده است.

علیرغم این موانع، محققان این فرضیه را مطرح کردند که برخی از پپتیدهای ارائه شده بر روی سطح سلول های تومور نوروبلاستوما از پروتئین هایی می آیند که برای رشد و بقای تومور ضروری هستند و می توانند با CAR های مصنوعی مورد هدف قرار گیرند. این PC-CAR ها امکان هدف گیری و کشتن مستقیم سلول های تومور را فراهم می کنند. چالش تمایز پپتیدهای خاص تومور از سایر پپتیدها یا پپتیدهای مشابه ظاهری بود که در بافت های طبیعی وجود دارند تا از واکنش متقاطع و سمیت کشنده جلوگیری شود.

برای انجام این کار، محققان مولکول‌های MHC را از سلول‌های نوروبلاستوما جدا کردند و مشخص کردند که کدام پپتیدها و به چه میزان وجود دارند. آن‌ها از مجموعه داده‌های ژنومی بزرگی استفاده کردند که آزمایشگاه ماریس برای تعیین اینکه کدام پپتیدها منحصر به نوروبلاستوما هستند و توسط بافت‌های طبیعی بیان نمی‌شوند، تولید کرده است. آنها پپتیدهایی را که از ژن‌های ضروری برای تومور مشتق شده‌اند و دارای ویژگی‌های مورد نیاز برای درگیر کردن سیستم ایمنی هستند، اولویت‌بندی کردند. برای از بین بردن هر گونه آنتی ژن بالقوه ای که ممکن است واکنش متقاطع با بافت طبیعی داشته باشد، محققان پپتیدهای تومور باقیمانده را در برابر پایگاه داده ای از پپتیدهای MHC در بافت های نرمال فیلتر کردند و هر پپتید دارای یک ژن والد را که در بافت طبیعی نشان داده شده بود حذف کردند.

با استفاده از این رویکرد چند omics، محققان یک پپتید نوروبلاستوما جهش یافته را که از PHOX2Bیک ژن وابستگی نوروبلاستوم و تنظیم کننده رونویسی که قبلاً در CHOP شناسایی و مشخص شده بود. مانع اصلی بعدی توسعه یک PC-CAR بود که به طور خاص فقط پپتید را تشخیص می داد که 2-3٪ از مجموعه پپتید-MHC را تشکیل می دهد. با همکاری شرکت کشف آنتی بادی Myrio Therapeutics، محققان یک PC-CAR با هدف قرار دادن این پپتید توسعه دادند و نشان دادند که این PC-CAR ها پپتید خاص تومور را در انواع مختلف HLA شناسایی می کنند، به این معنی که این درمان می تواند برای بیماران با دودمان ژنتیکی متنوع اعمال شود. .

این تیم تحقیقاتی را یک قدم جلوتر بردند، PC-CAR ها را روی موش ها آزمایش کردند و دریافتند که این درمان منجر به حذف کامل و هدفمند تومورهای نوروبلاستوما می شود.

“ما در مورد این کار هیجان‌زده هستیم زیرا به ما اجازه می‌دهد تا به دنبال محرک‌های ضروری سرطانی باشیم که در گذشته “غیرقابل درمان” در نظر گرفته می‌شدند. نویسنده ارشد جان ام. ماریس، MD، انکولوژیست اطفال و صندلی جولیو دی آنژیو در تحقیقات نوروبلاستوما در CHOP گفت. “به لطف کمک هزینه شتابی که از طریق شرکت سلولی و ژن درمانی در CHOP دریافت کردیم، PHOX2B PC-CAR خود را در اواخر سال 2022 یا اوایل سال 2023 به یک آزمایش بالینی در CHOP خواهیم آورد.”