آخرین مطالب

شناسایی یک “سوئیچ” منحصر به فرد برای تولید رگ های خونی —


پروفسور تاکاشی مینامی (دانشگاه کوماموتو، ژاپن) و تیمش با تجزیه و تحلیل سیستماتیک تغییرات اپی ژنتیکی در سلول‌های اندوتلیال عروقی تحریک‌شده با رگ‌زایی، یک اصلاح اپی ژنتیکی منحصربه‌فرد (سوئیچ علامت هیستون دو ظرفیتی) خاص برای فاکتورهای رونویسی حیاتی پیدا کردند که ژن‌های ضروری برای رگ‌زایی را القا می‌کنند. نشان داد که اصلاح‌کننده‌های هیستون مسئول این اصلاح برای رگ‌زایی پس از زایمان حیاتی هستند.

اگرچه مجموعه داده‌های اپی ژنتیکی جامع، به‌ویژه در سلول‌های سرطانی یا سلول‌های بنیادی (ES/iPS) ساخته شده‌اند، تغییرات در پویایی اپی ژنوم در سلول‌های اندوتلیال عروقی طبیعی بر اثر تحریک رگ‌زایی هنوز به طور کامل درک نشده است. انتظار می رود تحقیقات جدید دکتر مینامی منجر به گردآوری یک پایگاه داده اپی ژنومیک برای سلول های اندوتلیال طبیعی و کشف داروی اپی ژنومیک انتخابی برای محافظت در برابر بیماری های عروقی مرتبط با افزایش سن شود.

شبکه عروقی که در سراسر بدن گسترش یافته است، پایه هموستاز بیولوژیکی است که بدن را در حالت ثابت نگه می دارد. سلول های اندوتلیال اساس این رگ های خونی را تشکیل می دهند و عملکرد صحیح آنها برای سلامت انسان ضروری است. اگر سیستم عروقی بیش از حد فعال شود یا در نواحی نابه جا فعال شود، ممکن است منجر به سرطان، بیماری قلبی یا بیماری عروق مغزی شود. با این حال، آشکار ساختن مکانیسم‌های دقیق رگ‌زایی پس از تولد و تغییرات اپی ژنومیک با واسطه فعال‌سازی سلول‌های اندوتلیال، تحقیقات چالش برانگیزی است.

برای مقابله با این مشکل، دکتر مینامی و تیمش یک تجزیه و تحلیل ژنوم گسترده از تغییرات اپی ژنتیکی (mRNA ها و تغییرات اصلاح هیستون) در VEGF (فاکتور رشد اندوتلیال عروقی ضروری برای رگزایی) را انجام دادند که به صورت دقیقه به دقیقه سیگنال می دهد. سپس آن‌ها تغییرات را فهرست‌بندی و نقشه‌برداری کردند تا بفهمند کجا تغییرات رخ داده است. علاوه بر این، آنها از یک مدل موش برای ارزیابی اینکه آیا تغییرات علامت هیستون از پایگاه داده جامع آنها برای رگزایی پس از تولد حیاتی است یا خیر استفاده کردند.

آنها دریافتند که وقتی سلول های اندوتلیال عروقی سیگنال VEGF را دریافت می کنند، یک “سوئیچ هیستون دو ظرفیتی” منحصر به فرد که محدود به فاکتورهای رونویسی نوع فوری و اولیه ضروری برای رگ زایی است، ایجاد می شود، همزمان با زمان انتقال فاکتور رونویسی NFAT (که درگیر است). در میان چیزهای دیگر، پاسخ ایمنی و رشد عضلات قلب) به هسته.

اصطلاح “دو ظرفیتی” به این واقعیت اشاره دارد که H3K27me3 (یک ترمز رونویسی) و H3K4me3 (یک شتاب دهنده رونویسی)، که تغییرات هیستون اپی ژنتیکی را نشان می دهند، در منطقه ای که فاکتورهای رونویسی بیان می شوند، وجود دارند. دو علامت (H3K27me3 و H3K4me3) در ناحیه تنظیم کننده بیان فاکتور رونویسی در طول تمایز سلول های بنیادی (ES/iPS) شناخته شده اند. با این حال، سوئیچ دو ظرفیتی در سلول‌های اندوتلیال بسیار پویا و اختصاصی است و در ناحیه ژنی گروهی از فاکتورهای رونویسی محرک/ ضروری رگ‌زایی که به طور کامل با علائم ترمز H3K27me3 غنی شده‌اند، رخ می‌دهد. PRC1 غیر متعارف از نظر عملکردی با PRC1 متعارف متفاوت است. در اندوتلیوم، PRC1.3 غیر متعارف 15 دقیقه پس از تحریک VEGF به این ناحیه ژنومی متصل می شود و ترمزها را غیرفعال می کند تا زمانی که ترمز PRC1 متعارف در 60 دقیقه به اندوتلیوم بازگردد. پس از 15 دقیقه درمان با VEGF، و همزمان با محلی‌سازی هسته‌ای NFAT، NFAT با نشانگرهای H3K4me3 تحریک‌شده با PTIP در ناحیه فاکتورهای رونویسی نوع فوری و اولیه برهم‌کنش می‌کند و منجر به یک سوئیچ دو ظرفیتی خاص رگ‌زایی می‌شود. PTIP یک جزء (عامل هدایت) آنزیم نشانگر MLL3/4، H3K4me3 است.

محققان همچنین دریافتند که حذف اختصاصی سلول های اندوتلیال PRC1.3 و PTIP تنها رگ زایی ناشی از VEGF پس از زایمان را بدون تأثیر بر عروق خونی رشدی سرکوب می کند و در نتیجه رشد سرطان را به تاخیر می اندازد و التهاب پاتولوژیک را سرکوب می کند.

اخیراً اپی ژنوم به عنوان “زیست شناسی کروماتین” در نظر گرفته شده است و شامل تغییرات هیستونی و ساختارهای هسته ای است. عمدتاً در سلول‌های ES/iPS و سلول‌های سرطانی مورد مطالعه قرار گرفته است. این اولین بار است که پایگاه داده اپی ژنتیکی از سلول های اندوتلیال طبیعی ایجاد شده است. محققان انتظار دارند که پایه و اساس آنالیزهای فعال سازی اندوتلیال را ایجاد کند که منجر به آینده تحقیقات رگ زایی خواهد شد.

دکتر مینامی اظهار داشت: “ما بر این باوریم که توسعه داروهایی که به طور خاص تعامل PTIP-NFAT را مهار می کنند، و همچنین داروهای اپی ژنومیک متمرکز بر PRC1.3 غیر متعارف، انتظار می رود که راه را برای کشف دارویی انتخابی هدایت کند که در برابر محافظت در برابر آن محافظت می کند. بیماری های عروقی که در پیری یافت می شوند.”

منبع داستان:

مواد ارائه شده توسط دانشگاه کوماموتو. توجه: محتوا ممکن است برای سبک و طول ویرایش شود.