درمان ایمونوتراپی-شیمی درمانی همراه با تجزیه و تحلیل های ژنومی عمیق منجر به بهبود بقای بیماران مبتلا به مزوتلیوما می شود –

در مطالعه چند مرکزی PrE0505 (NCT02899195)، 55 بیمار مبتلا به مزوتلیوما دوز ثابت دوروالوماب را به صورت داخل وریدی هر سه هفته یک بار در ترکیب با پمترکسید و سیس پلاتین یا کربوپلاتین تا شش دوره دریافت کردند. میانگین بقای کلی برای همه بیماران 20.4 ماه بود – به طور قابل توجهی بیشتر از 12 ماه مشاهده شده در طول تاریخ برای بیماران مشابه. برای بیماران مبتلا به تومورهای اپیتلیوئید، شایع ترین زیرگروه مزوتلیوما، بقا 24.3 ماه بود. افزودن دوروالوماب به شیمی درمانی منجر به سمیت غیرمنتظره ای نشد.

این نتایج در شماره 8 نوامبر منتشر شد طب طبیعت.

محققان همچنین ویژگی های ژنومی و ایمونولوژیک تومورهای مزوتلیومای پاسخگو را بررسی کردند. آنها دریافتند بیمارانی که سرطان آنها دارای تعداد بیشتری جهش ایمنی (تغییرات در ماده ژنتیکی سلول های سرطانی است که ممکن است پاسخ ایمنی علیه تومور را تحریک کند) و مجموعه متنوع تری از سلول های T که سلول های غیرطبیعی را تشخیص داده و از بین می برند، هستند. احتمال بیشتری دارد که نتیجه بالینی مطلوبی داشته باشد. آنالیزهای گسترده ژنوم درجه بالاتری از بی ثباتی ژنومی را در میان تومورهای اپیتلیوئیدی که پاسخ دادند نشان داد. علاوه بر این، بیمارانی که تغییراتی در ژن‌هایی دارند که افراد را مستعد ابتلا به سرطان می‌کند، به‌ویژه آن‌هایی که در ترمیم آسیب DNA نقش دارند – احتمال بیشتری برای بقای طولانی‌مدت داشتند.

پاتریک فورد، سرپرست تیم تحقیق، مدیر برنامه تحقیقات بالینی سرطان قفسه سینه در مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل و دانشیار انکولوژی در دانشگاه جان هاپکینز، می گوید: “مزوتلیوم یک سرطان نادر و کشنده با گزینه های درمانی محدود است.” مدرسه پزشکی. مطالعه PrE0505 نشان می‌دهد که دوروالوماب همزمان با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین دارای فعالیت بالینی امیدوارکننده‌ای است و پاسخ‌ها توسط پس‌زمینه ژنومی پیچیده مزوتلیومای بدخیم پلور هدایت می‌شوند. [MPM]فورد می گوید: “بقای بیماران مبتلا به MPM اپیتلیوئیدی بیش از دو سال است و برخی از بیماران مبتلا به MPM اپیتلیوئیدی که در کارآزمایی بالینی ثبت نام کرده اند، همچنان از پیشرفت تومور عاری هستند.”

MPM سالانه بیش از 30000 نفر را تحت تأثیر قرار می دهد و تقریباً همیشه کشنده است. اکثر مزوتلیوم ها در اثر قرار گرفتن در معرض آزبست و در نتیجه التهاب مزمن در حفره پلور – فضای بین پوشش ریه ها ایجاد می شوند. بیش از نیمی از MPM ها حامل جهش در ژن های دخیل در ترمیم آسیب DNA و غیر فعال شدن ژن های سرکوبگر تومور مانند BAP1، NF2، CDKN2A، TP53 و SETD2 تصور می شود در توسعه MPM نقش داشته باشد. مزوتلیوما تعداد نسبتاً کمی جهش دارند و بنابراین از نظر تاریخی نوعی تومور با ایمنی زایی کم ناشی از جهش در نظر گرفته شده اند.

والسامو آناگنوستو، سرپرست تیم تحقیق، MD، Ph.D.، مدیر مخزن زیستی انکولوژی قفسه سینه می گوید: «یافته های ما نه تنها به یک درمان مؤثر جدید بالقوه برای بیماران مبتلا به مزوتلیوما اشاره می کند، بلکه در سطح مولکولی نیز توضیح می دهد که چرا بیماران به آن پاسخ می دهند. در مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل و دانشیار انکولوژی در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز. ما برخی از ویژگی‌های بسیار منحصر به فرد مربوط به ردپای ژنومی بیمار و تومور را کشف کردیم که به نظر می‌رسد پاسخ‌های بالینی را تعیین می‌کند. علاوه بر این، بیماران با جهش‌های ژرمینال در ژن‌هایی که افراد را مستعد ابتلا به سرطان می‌کنند، کسانی هستند که در شیمی‌ایمونوتراپی خوب عمل می‌کنند. همه این یافته‌ها پتانسیل تبدیل شدن به استراتژی‌های جدید برای درمان بیماران مبتلا به مزوتلیوما را دارند.

میانگین پیگیری برای این مطالعه 24.2 ماه بود و درصد تخمینی از زنده ماندن بیماران 87 درصد در شش ماهگی، 70 درصد در 12 ماهگی و 44 درصد در 24 ماهگی بود. نرخ پاسخ عینی (ORR) – درصد بیمارانی که درمان برای آنها باعث کوچک شدن قابل توجه تومور می شود – 56.4٪ بود.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده عمدتاً درجه پایین بود و شامل خستگی، تهوع و کم خونی بود. همه بیمارانی که در مطالعه ثبت نام کردند حداقل یک دوره دوروالوماب را با شیمی درمانی دریافت کردند. 48 بیمار (87٪) شش سیکل را تکمیل کردند.

محققان تفاوت قابل توجهی را در بقای کلی و بدون پیشرفت (زمان تا پیشرفت سرطان یا مرگ) و ORR در بررسی نوع بافت شناسی تومورهای مزوتلیوما یافتند. بیمارانی که تومورهای زیرگروه اپیتلیوئیدی داشتند ORR بالاتری (66%) نسبت به بیماران با تومورهای غیر اپیتلیوئیدی (29%) داشتند. به طور مشابه، بیماران مبتلا به MPM اپیتلیوئیدی بقای کلی بیشتری نسبت به بیماران دارای MPM غیر اپیتلیوئیدی داشتند (24.3 ماه در مقابل 9.2 ماه)، و همچنین بقای قابل توجهی بدون پیشرفت (8.2 ماه در مقابل 4.9 ماه) داشتند.

تومورهای مزوتلیوما با بار جهش ایمنی بالا به شیمی-ایمونوتراپی، به ویژه در گروه اپیتلیوئید، به طور مطلوب پاسخ دادند. علاوه بر تغییرات در توالی ماده ژنتیکی سلول‌های سرطانی، تغییرات ساختاری در سطح ژنوم و امضای کمبود نوترکیبی همولوگ (نشان دهنده نقص در مکانیسم‌های ترمیم DNA آسیب‌دیده در سلول‌های سرطانی) در تومورهای پاسخ‌دهنده بارزتر بود. بیماران مبتلا به جهش‌های زاینده زیان‌آور در ژن‌های مستعد سرطان، شامل اما نه محدود به ژن‌های دخیل در ترمیم آسیب DNA، با شیمی‌ایمونوتراپی به طور قابل‌توجهی بدون پیشرفت و بقای کلی بیشتری داشتند. با نگاهی به ریزمحیط تومور (که شامل سلول‌ها و رگ‌های خونی طبیعی است که تومور را احاطه کرده‌اند، حاوی سلول‌های ایمنی است و می‌تواند بر نحوه رشد و گسترش سلول‌های سرطانی تأثیر بگذارد)، محققان دریافتند که تومورهایی که به درمان پاسخ می‌دهند با انواع بیشتری احاطه شده‌اند. جمعیت خاصی از سلول های ایمنی به نام سلول های T.

ترکیب دوروالوماب با شیمی درمانی، در مقابل شیمی درمانی به تنهایی، در ارتباط با خصوصیات ژنومی عمیق نمونه های زیستی از بیماران مبتلا به مزوتلیوما، در مطالعه بین المللی فاز III PrE0506/DREAM3R (NCT04334759) بیشتر مورد بررسی قرار گرفته است. این کارآزمایی بالینی توسط PrECOG در ایالات متحده حمایت می شود و فورد و آنا نواک، Ph.D.، MBBS از دانشگاه استرالیای غربی به عنوان صندلی های مطالعه و Anagnostou به عنوان سرپرست تحقیقات ترجمه هستند.

نویسندگان همکار این مطالعه نوشین نیک نفس، مارا لانیس، زینب بلکید، کلی اسمیت، آرچانا بالان، جیمز وایت، کریستوفر چری، آی کی آشوک سیواکومار، شیائوشان شائو، هوک یی چان، دیپیکا سینگ، سامپریتی تاپا، پیتر ایلی، درو پاردول کولس، ویکتور بودند. راشل کارچین و جولی براهمر از جانز هاپکینز. سایر محققینی که در این مطالعه مشارکت داشتند از مرکز آمار زیستی گروه تحقیقات سرطان ECOG-ACRIN در بوستون بودند. بنیاد علوم مرزی در بوستون؛ بیمارستان کودکان بوستون؛ دانشگاه پزشکی شیکاگو؛ دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن و مرکز تحقیقات سرطان فرد هاچینسون در سیاتل؛ کنسرسیوم تحقیقات انکولوژی جامعه مترو مینه سوتا در پارک سنت لوئیس. مرکز سرطان فاکس چیس در فیلادلفیا و موسسه سرطان وینشیپ دانشگاه اموری در آتلانتا.

این تحقیق با پشتیبانی AstraZeneca Pharmaceuticals LP انجام شد. کارآزمایی بالینی PrE0505 توسط PrECOG، LLC حمایت شد. PrECOG یک شرکت با مسئولیت محدود غیرانتفاعی است که تمرکز اصلی آن حمایت از ماموریت علمی گروه تحقیقات سرطان ECOG-ACRIN است. این کار تا حدی توسط مرکز جامع سرطان سیدنی کیمل در جانز هاپکینز کمک مالی NCI CCSG P30 CA006973، کمک هزینه برنامه‌های تحقیقات پزشکی تحت رهبری کنگره توسط وزارت دفاع CA190755، کمک‌های مالی مؤسسه ملی بهداشت CA121113، CA0037CA22R، CA121113، CA0037CA22R، ECO121113، CA0037973، CA121113، E. بدخیمی های توراسیک یکپارچه علوم ترجمه کمک هزینه UG1CA233259، موسسه بلومبرگ-کیمل برای ایمونوتراپی سرطان، بنیاد V، انجمن بین المللی مطالعه سرطان ریه بنیاد بین المللی سرطان ریه، بنیاد سرطان ریه آمریکا، شنا در سراسر آمریکا، فلورانس لومکس صندوق Eley و بنیاد LUNGevity.

Anagnostou بودجه تحقیقاتی را از Bristol Myers Squibb و AstraZeneca دریافت می کند. فورد بودجه تحقیقاتی را از AstraZeneca، Bristol Myers Squibb، Novartis، Corvus Pharmaceuticals و Kyowa دریافت کرده است. او همچنین به عنوان مشاور برای Amgen، AstraZeneca، Bristol Myers Squibb، Daiichi Sankyo، iTeos Therapeutics، Janssen، Mirati، و Novartis و به عنوان عضو DSMB برای Polaris و Flame Therapeutics خدمت کرده است. شرایط این ترتیبات توسط دانشگاه جانز هاپکینز مطابق با سیاست های تضاد منافع مدیریت می شود.