نتایج نشان می دهد تنوع بیوشیمیایی غنی زهر حیوانات —

در حالی که آنها به کسب اطلاعات بیشتر در مورد این ترکیب زهر و کاربردهای دارویی احتمالی آن ادامه می دهند، نتایج نشان می دهد که طیف گسترده ای از سرنخ های دارویی که حیوانات سمی طی میلیون ها سال تولید، طراحی و تصفیه می کنند.

هلنا صفوی همامی، استادیار دانشگاه یوتا و دانشیار دانشگاه کپنهاگ می‌گوید: «با این فرض که آنها واقعاً می‌توانند چیزی بسازند، باید دامنه آنچه را که انتظار داریم از این حیوانات سمی بسازند، گسترش دهیم. . “ما باید بسیار گسترده نگاه کنیم و چشمان خود را برای ترکیبات کاملا جدید باز نگه داریم.”

Iris Bea Ramiro از دانشگاه کپنهاگ می‌افزاید: “زهر حلزون مخروط مانند یک کتابخانه طبیعی از ترکیبات است.” “فقط موضوع یافتن آنچه در آن کتابخانه است.”

مطالعه کامل را اینجا بیابید. این تحقیق توسط وزارت دفاع ایالات متحده، یک گرانت محقق جوان ویلوم، وزارت علوم و فناوری — شورای تحقیقات و توسعه بهداشت فیلیپین، USAID و انجمن بنینگ تامین شده است.

شروع در Bohol

داستان در فیلیپین، در جزیره بوهول، جایی که رامیرو در آن بزرگ شد، آغاز می شود. اگرچه او و بیشتر بوهولانوس ها اغلب به جز یافتن صدف در ساحل با حلزون های مخروطی مواجه نمی شدند، ماهیگیران می دانستند چگونه حلزون های سمی را پیدا کرده و صید کنند، حلزون هایی که اغلب به گردآورندگان صدف فروخته می شوند و گاهی اوقات خورده می شوند. یکی از ماهیگیران به رامیرو گفت که والدینش به او هشدار دادند که از خوردن اندامی شبیه لوبیا در حلزون خودداری کند.

رامیرو می گوید: “ساختار لوبیا مانند در واقع یک پیاز است که به غده ای که در آن زهر تولید می شود، متصل است.”

برخی از حلزون های مخروطی شکارچی ماهی هستند. برخی از آن‌ها از استراتژی شکار «تاسر و بستن» استفاده می‌کنند، که یک قلاب خاردار را به ماهی شلیک می‌کنند و سمی را وارد می‌کنند که از نظر شیمیایی باعث برق‌گرفتگی و فلج شدن ماهی می‌شود. برخی دیگر از یک استراتژی شکار توری استفاده می کنند، و ابری از سم را با ترکیباتی در آب رها می کنند که ماهی را از نظر حسی محروم و سرگردان می کند.

از هشت گروه تخمین زده شده ماهی های شکار حلزون های مخروطی، تنها نیمی از آنها به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته اند. در میان دودمان هایی که کمتر مورد مطالعه قرار گرفته اند می توان به این دودمان اشاره کرد آسپرلا حلزون های مخروطی آنها مانند برخی دیگر حلزون های آب کم عمق نیستند. آنها آب های عمیق تر را دوست دارند، در اعماق 200-800 فوت (60-250 متر)، و کمتر در دسترس دانشمندان بوده اند.

رامیرو به عنوان دانشجوی کارشناسی ارشد در دانشگاه فیلیپین شروع به تحصیل کرد کونوس رولانی، گونه ای از آسپرلا حلزون. او می گوید: «هیچکس در آزمایشگاه ما در آن زمان روی آن کار نمی کرد. “من فقط به دنبال شناسایی هر پپتید کوچک (زنجیره ای از اسیدهای آمینه) از زهر بودم سی.رولانی که فعالیت غیرمعمول یا جالبی در موش ها داشت.”

او یکی را پیدا کرد. یک پپتید کوچک از سم باعث شد که موش ها کند عمل کنند یا واکنشی نشان ندهند. اما اثر آهسته‌ای داشت و به سختی اثر مورد انتظار را داشت زیرا سایر حلزون‌های مخروطی زهر تولید می‌کردند که تقریباً بلافاصله عمل می‌کرد. چند شباهت به هورمون سوماتواستاتین داشت (در ادامه در مورد آن توضیح خواهیم داد) اما به اندازه کافی برای گفتن قطعی این که پپتید زهر و هورمون انسانی از نظر عملکردی مرتبط هستند کافی نیست.

رامیرو در حین بررسی چگونگی و چرایی عملکرد این سم، از دانشگاه یوتا، مرکز تحقیقات حلزون های مخروطی، بازدید کرد.

حلزون های مخروطی در U

دور از آب‌های درخشان اقیانوس آرام، محققان U از سال 1970، زمانی که Baldomero “Toto” Olivera به سالت لیک سیتی رسید، حلزون‌های مخروطی و سم آنها را مطالعه کردند و تحقیقات حلزون مخروطی را که در زادگاهش فیلیپین آغاز کرده بود، آورد.

دهه‌ها مطالعه اطلاعات فراوانی در مورد نحوه تعامل ترکیبات زهر با بدن ماهیان طعمه ارائه کرده است، از جمله اینکه چگونه سم‌ها با گیرنده‌های بدن تعامل می‌کنند و فرآیندهای بیوشیمیایی طبیعی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. اولیورا و همکارانش بررسی کردند که آیا این اثرات می توانند به عنوان دارو در انسان به کار گرفته شوند یا خیر. یک تلاش باعث شد که یک داروی ضد درد به نام پریالت باشد. دیگری که صفوی در آن نقش برجسته ای را در دانشگاه U به عنوان استادیار داشت، بررسی کرد که چگونه آنالوگ های انسولین تولید شده توسط حلزون های مخروطی ممکن است به عنوان یک انسولین سریع الاثر برای افراد مبتلا به دیابت تطبیق داده شود.

صفوی می گوید: «حلزون های مخروطی به نوعی مقداری از هورمون های آنها را می گیرند و به سلاح تبدیل می کنند. بنابراین او و سایر محققان به رامیرو کمک کردند تا پپتیدی را که پیدا کرده بود، که اکنون Consomatin Ro1 نامیده می شود، با پروتئین های شناخته شده انسانی مقایسه کند.

فرانک ویتبی، دانشیار پژوهشی در گروه بیوشیمی، از کریستالوگرافی اشعه ایکس برای تعیین ساختار Consomatin Ro1 استفاده کرد. کریستوفر هیل، استاد برجسته بیوشیمی، می‌گوید: «این کمک مهمی بود، زیرا نشان داد که Consomatin Ro1 شبیه سوماتوستاتین نیست، بلکه شبیه داروی آنالوگ سوماتوستاتین به نام اکتروتید است.

در همین حال، تیم تحقیقاتی همچنین با ماهیگیران محلی در سبو، جزیره ای در نزدیکی بوهول، کار کردند تا آسپرلا نمونه ها به آزمایشگاه می روند تا رفتار آنها را مشاهده کنند و در مورد بیوشیمی آنها بیشتر بیاموزند.

رامیرو می‌گوید، یک سال طول کشید تا تأیید کرد که پپتیدی که در ابتدا از سی.رولانیاو می گوید حلزون دو گیرنده از پنج گیرنده انسانی سوماتوستاتین را «با گزینش منحصر به فرد» فعال می کند.

صفوی می‌گوید: «پس ما واقعاً می‌خواستیم بفهمیم چه کار می‌کند و چگونه می‌تواند بهتر از سوماتوستاتین باشد».

حلزون و مار

سوماتواستاتین هورمونی است که در انسان و بسیاری از مهره داران دیگر به طور کلی یک مهارکننده است – نوعی پتوی مرطوب. این مهار کننده اصلی هورمون رشد است و می تواند برای درمان اختلال رشد بیش از حد آکرومگالی استفاده شود. همچنین هورمون های لوزالمعده را مهار می کند و سیگنال های درد و التهاب را نشان می دهد.

صفوی می گوید: «بنابراین این هورمون است که عملکردهای بسیار بسیار متفاوتی در بدن انسان دارد، اما همیشه جلوی چیزی را می گیرد. و به همین دلیل، برای مدتی هورمون جالبی برای تولید دارو بوده است.

چگونه هورمونی مانند سوماتوستاتین می تواند به عنوان یک زهر مسلح شده عمل کند، به خصوص زمانی که به کندی عمل می کند؟ به گفته محققان، بهترین راه برای درک این موضوع این است که به دنبال شکارچی دیگری با سمی با اثر کند بگردیم: مار زنگی.

مارهای زنگی، افعی ها و مارهای کبرا یک استراتژی شکار برای محافظت از خود در برابر طعمه های خطرناکی که احتمالاً می توانند مقابله کنند، توسعه داده اند. مارها ضربه می زنند و زهر خود را تزریق می کنند و سپس عقب می نشینند. سپس منتظر می‌مانند و طعمه خود را دنبال می‌کنند تا زمانی که سم اثر کامل خود را بگیرد و طعمه مرده یا تقریباً مرده باشد و نزدیک شدن و خوردن آن امن باشد.

مشاهدات حلزون های مخروطی در تانک ها شباهت هایی را به استراتژی شکار ضربه و رها کردن مارهای زنگی نشان داد. حلزون‌ها پس از تزریق سم، گاهی تا سه ساعت صبر می‌کردند تا تزریق دوم را انجام دهند و دوباره منتظر بمانند.

صفوی می گوید: «و فقط زمانی که طعمه واقعاً ناتوان است و نمی تواند شنا کند، می آیند و آن را می خورند. اگر بلافاصله طعمه را نگیرید، این مزیت را دارید که فقط منتظر بمانید تا طعمه دیگر نتواند حرکت کند.

چگونه یک جزء زهر که سوماتوستاتین را تقلید می کند به این استراتژی کمک می کند؟ هنوز مشخص نیست. صفوی می‌گوید: این مطالعه نشان داد که Consomatin Ro1 می‌تواند با کارایی مشابه مورفین، درد را در موش‌ها مسدود کند و ممکن است از آن برای جلوگیری از درد استفاده شود تا طعمه متوجه نشود که ضربه خورده است. گونه های مختلف شکارچی ماهی ممکن است از این سموم برای اهداف مختلف استفاده کنند.

طراحان کوچک دارو

صفوی می‌گوید به‌عنوان یک آنالوگ سوماتواستاتین، Consomatin Ro1 ساختاری دارد که گویی توسط سازندگان دارو طراحی شده است. این مولکول در گیرنده هایی که هدف قرار می دهد کوتاه، پایدار و کارآمد است.

این احتمالاً بازتابی از روند تکامل است. حلزون های مخروطی احتمالاً شروع به استفاده از سوماتواستاتین خود در زهر کردند و سپس طی چندین نسل آزمایش و خطا، این ترکیب را برای حداکثر اثربخشی تصفیه کردند. این یک مزیت برای ما است، زیرا بیولوژی ماهی و انسان به اندازه کافی مشابه است که ترکیبی که در ماهی بسیار مؤثر است احتمالاً در انسان نیز مؤثر خواهد بود.

هنوز مشخص نیست که آیا Consomatin Ro1 موثرتر از داروهای آنالوگ سوماتوستاتین موجود در بازار است که اختلالات رشد یا تومورها را درمان می کند.

صفوی می گوید: «اما مزیت حلزون های مخروطی این است که گونه های زیادی وجود دارد. و ما می دانیم که بسیاری از این گونه ها سوماتوستاتین می سازند، بنابراین شانس یافتن بهترین آنالوگ ممکن است بسیار زیاد باشد.

دستورالعمل های آینده

سپس، تیم تحقیقاتی می‌خواهد منشا Consomatin Ro1 را در حلزون‌ها بررسی کند و همچنین پتانسیل این ترکیب را به‌عنوان یک ضدالتهاب یا مسکن درد درک کند. آنها همچنین به دنبال این خواهند بود که ببینند آیا تغییرات در این ترکیب می تواند آن را حتی مفیدتر کند یا خیر.

نتایج نشان می‌دهد که چگونه حیوانات سمی می‌توانند یک هورمون را به سلاح تبدیل کنند و نشان می‌دهد که دامنه ابزارهای بیوشیمیایی در سم ممکن است وسیع‌تر از آن چیزی باشد که قبلاً تصور می‌شد.

صفوی می گوید: «شواهدی وجود دارد که ویروس ها هورمون ها را نیز به سلاح تبدیل می کنند. ما می‌توانیم زمان زیادی را صرف طراحی داروهای هورمونی خوب کنیم، یا می‌توانیم بیشتر به طبیعت نگاه کنیم. و من فکر می‌کنم اگر دومی را انجام می‌دادیم، ممکن بود موفق‌تر باشیم یا در تلاش‌های توسعه دارو سریع‌تر باشیم. ” صفوی پس از بازگشت به آمریکا به عنوان دانشیار بیوشیمی در تابستان 2022 این کار را ادامه خواهد داد.

هیل می‌گوید: «این بینشی به توسعه درمان‌های نسل بعدی می‌دهد. به طور کلی، این یک مثال عالی از این است که چگونه تکامل در دنیای طبیعی قبلاً محصولات طبیعی مشابه دارو را ایجاد کرده است که پتانسیل زیادی برای بهبود سلامت انسان دارند.

رامیرو می‌گوید: «کشف پپتیدهای جدید از حلزون‌های مخروطی سرگرم‌کننده و هیجان‌انگیز است اما می‌تواند سفری طولانی و دشوار باشد. “هنوز چیزهای زیادی وجود دارد که می توانیم از حلزون های مخروطی و زهر آنها بیابیم، کشف کنیم و یاد بگیریم.”