مکانیسمی که زمینه ساز انتشار دوپامین موضعی در مغز است —

سیگنال دهی دوپامین یک فرآیند بسیار پیچیده است و دانشمندان مشتاق درک آن هستند – به خصوص با توجه به نقش آن در اختلالات حرکتی مانند بیماری پارکینسون.

اکنون، تیمی در دانشکده پزشکی هاروارد مکانیسم جدیدی را شناسایی کرده اند که زمینه ساز ترشح دوپامین در مغز است. این تحقیق روی موش ها انجام شد و در 24 مارس منتشر شد علوم پایه، نشان می دهد که یک پیام رسان شیمیایی دیگر به نام استیل کولین می تواند با اتصال به بخشی از این نورون ها که قبلاً برای شروع شلیک شناخته نشده بود، باعث شلیک نورون های دوپامین شود.

این یافته‌ها اطلاعات بیشتری را در مورد نحوه تعامل سیستم‌های استیل کولین و دوپامین در مغز نشان می‌دهند و این عقیده موجود را به چالش می‌کشند که سیگنال‌ها از یک انتهای نورون‌ها شروع می‌شوند و به انتهای دیگر جریان می‌یابند، جایی که آنها باعث آزاد شدن پیام‌رسان‌های شیمیایی می‌شوند. به طور خاص، این تحقیق نشان می دهد که آکسون یک نورون، که به طور سنتی یک ساختار خروجی در نظر گرفته می شد، می تواند سیگنال دهی را نیز آغاز کند.

اگر این کشف در مطالعات حیوانی و سپس در انسان تایید شود، می‌تواند راهبردهای جدیدی را برای درمان بیماری‌هایی مانند پارکینسون، که در آن سیگنال‌دهی دوپامین مختل می‌شود، ارائه دهد.

پاسکال کایزر، نویسنده ارشد، استاد عصب‌بیولوژی در موسسه بلاواتنیک در دانشکده پزشکی هاروارد، می‌گوید: «تعریف تعاملات دوپامین و استیل کولین برای درک اینکه چگونه اعمالی که در زندگی روزمره خود انجام می‌دهیم، تولید و تعدیل می‌شوند، اساسی است.

ارسال سیگنال ها

نورون ها سلول های عصبی تخصصی هستند که سیگنال ها را در سراسر بدن ارسال و دریافت می کنند. انتقال سیگنال با دریافت سیگنال شیمیایی در شاخک های شاخه دار خود به نام دندریت در یک انتهای نورون آغاز می شود. سپس، بدنه سلولی نزدیک – مرکز فرماندهی سلول – سیگنال را برای القای شلیک، ارسال یک تکانه الکتریکی یا پتانسیل عمل، در امتداد یک برآمدگی طولانی و نازک به نام آکسون به انتهای سلول ادغام می‌کند. در آنجا، پتانسیل عمل باعث آزاد شدن انتقال دهنده های عصبی می شود، پیام رسان های شیمیایی که به سمت نورون های مجاور جریان می یابند و پیام را از یک سلول به سلول دیگر می رسانند. دوپامین و استیل کولین از مهمترین انتقال دهنده های عصبی در بدن هستند. آنها در تنظیم عملکردهای حیاتی از جمله حرکت ارادی و غیر ارادی، پردازش درد، لذت، خلق و خو، انقباض عضلات صاف و گشاد شدن عروق خونی و بسیاری دیگر نقش دارند.

کایزر و تیمش جسم مخطط را مطالعه می‌کنند، خوشه‌ای متمرکز از نورون‌ها در مغز که ورودی‌های دیگر نواحی مغز را برای تنظیم اعمال روزمره ادغام می‌کند. محققان به این موضوع علاقه مند هستند که چگونه نورون های دوپامین، که در ناحیه دیگری از مغز، مغز میانی قرار دارند، اما دارای آکسون هایی هستند که به درون جسم مخطط می ریزند، با جسم مخطط ارتباط برقرار می کنند تا عملکرد آن را تعدیل کنند.

کایزر توضیح داد که مدل کلاسیک این فرآیند این است که نورون‌های دوپامین سیگنال‌های شیمیایی را در دندریت‌های خود در مغز میانی دریافت می‌کنند و بدن سلولی آن‌ها پتانسیل‌های عمل را از پایین آکسون‌ها به داخل جسم مخطط می‌فرستد و باعث آزاد شدن دوپامین می‌شود که اعمال روزمره را تعدیل می‌کند. با این حال، تحقیقات قبلی نشان داد که همیشه اینطور نیست. گاهی اوقات، استیل کولین آزادسازی دوپامین را مستقیماً در جسم مخطط آغاز می کند و ظاهراً چندین مرحله از فرآیند سیگنال دهی را نادیده می گیرد.

کایزر گفت: «ما مجذوب این بودیم زیرا مکانیزم واقعاً قوی است، اما نحوه عملکرد آن واقعاً – اینکه چگونه استیل کولین باعث آزاد شدن دوپامین می‌شود، این تعدیل‌کننده بسیار مهم که دستورات را در جسم مخطط تنظیم می‌کند، ناشناخته بود.»

به دنبال محلی

برای بررسی این پدیده در موش، کایسر و تیمش از یک میکروسکوپ برای تجزیه و تحلیل بافت مغزی که در آن جسم مخطط از سایر مناطق جدا شده بود استفاده کردند. آنها جرقه های دوپامین را در بافت مشاهده کردند، حتی اگر دندریت ها و بدن سلولی نورون های دوپامین در مغز میانی از آکسون های آنها در مخطط جدا شده بود.

این واقعاً شگفت‌انگیز بود زیرا بدون اجسام سلولی اتفاق می‌افتد، بنابراین نورون‌ها مرکز فرماندهی خود را ندارند و بدون تحریک اتفاق می‌افتد. کائسر گفت، این به خودی خود اتفاق می افتد. “این یک تحریک محلی خود به خودی برای انتشار دوپامین است.”

سپس این تیم دریافتند که سیگنال‌های دوپامین کمتری نسبت به سیگنال‌های استیل کولین در جسم مخطط وجود دارد، اما هر سیگنال دوپامین قوی‌تر است و در ناحیه بزرگ‌تری از مغز پخش می‌شود – که نشان می‌دهد وقتی استیل کولین باعث آزادسازی موضعی دوپامین می‌شود، یک سیگنال در حال انتشار وجود دارد.

در مجموعه دیگری از آزمایشات، محققان ماشین آلات مربوطه را بررسی کردند. مطالعات قبلی نشان داد که آکسون‌های روی نورون‌های دوپامین مکان‌های کمی برای آزادسازی دوپامین دارند، که وقتی بدن سلولی پتانسیل عمل را آغاز می‌کند استفاده می‌شود. کایزر و تیمش نشان دادند که همان مکان‌ها مسئول ترشح دوپامین محلی هستند که توسط استیل کولین تحریک می‌شود.

سپس، محققان آزمایش‌هایی را انجام دادند که در آن نورون‌های استیل کولین را فعال کردند یا دارویی را که مانند استیل کولین عمل می‌کند مستقیماً روی آکسون‌های دوپامین پف کردند. هنگامی که آنها این کار را انجام دادند، استیل کولین پتانسیل های عملی را در نورون های دوپامین القا کرد که سیگنال را منتشر کرد و باعث آزاد شدن دوپامین شد. استیل کولین این پتانسیل های عمل را با اتصال به گیرنده های استیل کولین روی آکسون های نورون های دوپامین آغاز کرد.

کایزر گفت: “این واقعا قلب مکانیسم است: به شما می گوید که تهیه استیل کولین برای تحریک پتانسیل عمل از آکسون کافی است، بنابراین شما به دندریت های نورون نیاز ندارید.”

در آخرین مجموعه آزمایش‌ها، این تیم سیگنال‌های دوپامین و استیل کولین را در مغز هنگام حرکت موش‌ها در محیط بررسی کردند. محققان دریافتند که هر دو سیگنال با جهت حرکت سر موش مرتبط هستند و شروع سیگنال های استیل کولین درست قبل از سیگنال های دوپامین رخ می دهد. هنگامی که محققان با گیرنده های استیل کولین روی نورون های دوپامین تداخل کردند تا سیگنال دهی را مختل کنند، سطح دوپامین در جسم مخطط موش کاهش یافت.

کایسر گفت: «این شواهدی را ارائه می‌کند که این مکانیسم در داخل بدن نیز کار می‌کند، اگرچه تحقیقات بیشتری برای درک چگونگی تأثیر آن بر عملکرد جسم مخطط و رفتار موش مورد نیاز است.»

تصویر بزرگ

اگرچه این مکانیسم موضعی تنها یکی از سه نوع شلیک نورون دوپامین در مغز است، کایزر آن را یک مکانیسم مهم می‌داند – نه از همه مهم‌تر به این دلیل که تفکر مرسوم در مورد نحوه ارسال و دریافت سیگنال‌ها توسط نورون‌ها را به چالش می‌کشد.

کایزر گفت: “من فکر می کنم مهم ترین بینشی که از این کار به دست می آید این است که یک سیستم سیگنال دهی محلی می تواند یک پتانسیل عمل در آکسون را که یک ساختار خروجی است، آغاز کند.” “این به یک اصل بسیار قدیمی و اصلی در مورد نحوه عملکرد نورون ها مربوط می شود.”

کایزر افزود، ممکن است همین مکانیسم توسط آکسون های دیگر در سراسر مغز، به ویژه آنهایی که گیرنده های استیل کولین دارند، استفاده شود. ما هنوز هیچ مدرک مستقیمی برای آن نداریم، اما من فکر می‌کنم که ممکن است مجبور باشیم در نحوه ادغام سیگنال‌ها بر اساس این کار نورون‌ها تجدیدنظر کنیم.»

اکنون که شواهد واضحی مبنی بر وقوع این اتفاق در اختیار داریم، می‌توانیم سؤالات بیشتری در مورد اینکه آیا این نوع سیگنال‌دهی واقعاً بیشتر از آنچه فکر می‌کردیم اتفاق می‌افتد، بپرسیم. Changliang Liu، نویسنده اصلی، محقق نوروبیولوژی در HMS، افزود: ممکن است فقط نوک کوه یخ را ببینیم. لیو می‌خواهد بفهمد که چرا این مکانیسم موضعی آزادسازی دوپامین مورد نیاز است و چه مزایایی نسبت به آزادسازی دوپامین که توسط بدن سلولی آغاز می‌شود، ارائه می‌دهد.

کایزر همچنین علاقه مند به بررسی این موضوع است که آیا می توان جهت نورون های دوپامین را به طور کامل با ارسال یک سیگنال به سمت بالا آکسون به بدن سلولی و دندریت ها معکوس کرد. اگر چنین برگشتی اتفاق بیفتد، دیدگاه کلاسیک در مورد نحوه عملکرد نورون ها را بیشتر تغییر می دهد.

اگرچه این مطالعه روی موش‌ها انجام شد، اما Kaeser خاطرنشان کرد که اجزای مکانیسم در همه گونه‌ها حفظ شده و در انسان نیز وجود دارد، که نشان می‌دهد ممکن است این مکانیسم نیز وجود داشته باشد.

اگر این مکانیسم در انسان تایید شود، یافته‌ها در نهایت می‌تواند از توسعه درمان‌های جدید برای اختلالات عصبی که بر حرکت تأثیر می‌گذارند، مانند بیماری پارکینسون، خبر دهد. در بیماری پارکینسون، نورون‌های دوپامین شروع به شکسته شدن می‌کنند و سطح دوپامین کاهش می‌یابد که باعث ایجاد مشکل در راه رفتن، تعادل و هماهنگی و سایر علائم می‌شود. محققان ممکن است بتوانند به عنوان مثال نحوه استفاده از نورون های استیل کولین را به عنوان منبع دوپامین در جسم مخطط بیابند، استراتژی که می تواند برای بازگرداندن سطوح پایین دوپامین مورد استفاده قرار گیرد.

کایسر گفت: «اگر بتوانیم نحوه تعامل دوپامین و استیل کولین را تعریف کنیم، قطعاً بهتر متوجه می‌شویم که وقتی نورون‌های دوپامین را خارج می‌کنید چه اتفاقی می‌افتد، مرحله‌ای که «برای درک و درمان بیماری پارکینسون واقعاً مهم است».

نویسندگان دیگر عبارتند از Xintong Cai، یک دانشجوی فارغ التحصیل مهمان در نوروبیولوژی در HMS. آندریاس ریتزائو-یوست و استفان هالرمن از دانشگاه لایپزیگ. پل کرامر و زید خلیق از مؤسسه ملی بهداشت؛ و یولونگ لی از دانشگاه پکن.

این مطالعه توسط NIH (R01NS103484؛ R01NS083898؛ NINDS Intramural 330 Research Program Grant NS003135)، شورای تحقیقات اروپا، بنیاد تحقیقات آلمان، جایزه ابتکاری دین HMS برای نوآوری، یک خانواده تحقیقاتی مشترک هاروارد/MIT، حمایت مالی شد. کمک هزینه تحصیلی، و کمک هزینه تحصیلی PhD Mobility National Grants از دانشگاه Xi’an Jiaotong / شورای بورسیه چین.