طراحی بایندرهای پروتئینی از ساختار هدف به تنهایی —

این تحقیق در 24 مارس در مجله منتشر شد طبیعت، توسط دانشمندان در آزمایشگاه دیوید بیکر، استاد بیوشیمی در دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن و دریافت کننده جایزه پیشرفت در علوم زیستی 2021 هدایت شد.

بیکر می‌گوید: «توانایی تولید پروتئین‌های جدید که محکم و به‌طور خاص به هر هدف مولکولی که می‌خواهید متصل می‌شوند، یک تغییر پارادایم در توسعه دارو و زیست‌شناسی مولکولی به‌طور گسترده‌تر است».

آنتی بادی ها رایج ترین داروهای مبتنی بر پروتئین امروزی هستند. آنها معمولاً با اتصال به یک هدف مولکولی خاص عمل می کنند که سپس فعال یا غیرفعال می شود. آنتی‌بادی‌ها می‌توانند طیف گسترده‌ای از اختلالات سلامت، از جمله کووید-۱۹ و سرطان را درمان کنند، اما تولید موارد جدید چالش برانگیز است. تولید آنتی‌بادی‌ها نیز می‌تواند پرهزینه باشد.

تیمی به رهبری دو محقق فوق دکترا در آزمایشگاه بیکر، لانگکسینگ کائو و برایان کاونتری، پیشرفت‌های اخیر در زمینه طراحی پروتئین محاسباتی را ترکیب کردند تا به یک استراتژی برای ایجاد پروتئین‌های جدید که اهداف مولکولی را به شیوه‌ای مشابه آنتی‌بادی‌ها متصل می‌کنند، دست یابند. آنها نرم افزاری را توسعه دادند که می تواند یک مولکول هدف را اسکن کند، مکان های اتصال بالقوه را شناسایی کند، پروتئین هایی را که آن مکان ها را هدف قرار می دهد تولید کند، و سپس از میلیون ها پروتئین اتصال نامزد برای شناسایی آنهایی که احتمالاً عملکرد دارند، غربالگری کند.

این تیم از نرم افزار جدید برای تولید پروتئین های اتصال با میل ترکیبی بالا در برابر 12 هدف مولکولی مجزا استفاده کردند. این اهداف شامل گیرنده های سلولی مهمی مانند TrkA، EGFR، Tie2 و گیرنده انسولین و همچنین پروتئین های روی سطح ویروس آنفولانزا و SARS-CoV-2 (ویروسی که باعث COVID-19 می شود) است.

کائو که اکنون استادیار دانشگاه Westlake است، می‌گوید: «وقتی نوبت به تولید داروهای جدید می‌رسد، اهداف آسان و اهداف سخت وجود دارد. “در این مقاله، ما نشان می‌دهیم که حتی اهداف بسیار سخت نیز از این رویکرد پیروی می‌کنند. ما توانستیم پروتئین‌های اتصال‌دهنده‌ای را به اهدافی بسازیم که هیچ شریک اتصال یا آنتی‌بادی شناخته‌شده‌ای نداشتند.”

در مجموع، تیم بیش از نیم میلیون پروتئین اتصال نامزد برای 12 هدف مولکولی انتخاب شده تولید کرد. داده‌های جمع‌آوری‌شده در این مجموعه بزرگ از پروتئین‌های اتصال نامزد برای بهبود روش کلی استفاده شد.

کاونتری گفت: “ما مشتاقانه منتظریم تا ببینیم چگونه این مولکول ها ممکن است در زمینه بالینی استفاده شوند و مهمتر از آن چگونه این روش جدید طراحی داروهای پروتئینی ممکن است منجر به ترکیبات امیدوارکننده تری در آینده شود.”

تیم تحقیقاتی شامل دانشمندانی از دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن، دانشکده پزشکی دانشگاه ییل، دانشکده پزشکی دانشگاه استنفورد، دانشگاه گنت، موسسه تحقیقاتی اسکریپس و موسسه ملی سرطان و سایر موسسات بود.

این کار تا حدی توسط The Audacious Project در مؤسسه طراحی پروتئین، پروژه بشردوستی باز، مؤسسه ملی بهداشت (HHSN272201700059C, R01AI140245, R01AI150855, R01AG063845, R01AG063845)، آژانس پروژه تحقیقاتی پیشرفته دفاعی (3501-40013501) پشتیبانی شد. )، آژانس کاهش تهدیدات دفاعی (HDTRA1-16-C-0029)، Schmidt Futures، Gates Ventures، Donald and Jo Anne Petersen Endowment، و هدیه محاسباتی Azure برای تحقیقات COVID-19 ارائه شده توسط مایکروسافت.