فراساختار آخال های هانتینگتین نشان داد

بیماری هانتینگتون یک بیماری مغزی ناتوان کننده پیشرونده است که باعث حرکات کنترل نشده، مشکلات روانی و از دست دادن قدرت شناختی می شود. هانتینگتون به دلیل جهش در ژن کد کننده هانتینگتین ایجاد می شود، پروتئینی که به طور معمول نقش مهمی در سالم و فعال نگه داشتن سلول های مغز ایفا می کند. اما این جهش به هانتینگتین یک دم غیرطبیعی از اسیدهای آمینه گلوتامین می دهد که باعث می شود هانتینگتین در داخل نورون ها جمع شده و در نهایت آنها را بکشد.

این توده‌ها یا بدنه‌های گنجانده شده از هانتینگتن موضوع تلاش‌های تحقیقاتی زیادی در تلاش برای یافتن راهی برای درک و درمان هانتینگتون بوده‌اند. با این حال، آنچه گم شده است، تجزیه و تحلیل عمیق فراساختار آخال ها است – اصطلاحی که سطح ساختاری را توصیف می کند که فراتر از ظرفیت یک میکروسکوپ معمولی برای مشاهده است.

عمیق نگاه کردن

با استفاده از میکروسکوپ پیشرفته و پروتئومیکس، دانشمندان به رهبری هلال لاشول در EPFL، با همکاری مرکز میکروسکوپ الکترونی بیولوژیکی، اکنون اولین مطالعه را با موفقیت انجام داده‌اند که هم فراساختار اجسام گنجانده شده هانتینگتین و هم ترکیب آنها را در سلول‌هایی که تشکیل پاتولوژیک را مدل‌سازی می‌کنند، مورد بررسی قرار داده‌اند. بیماری هانتینگتون اثر در منتشر شده است ارتباطات طبیعت.

محققان از تکنیک پیشرفته‌ای به نام میکروسکوپ الکترونی نوری همبستگی (CLEM) استفاده کردند که می‌تواند آخال‌ها را در بخش‌های مختلف سلولی (سیتوپلاسم یا هسته) شناسایی کند و ویژگی‌های ساختاری و سازمانی آنها را در سلول‌های عصبی کشت‌شده بررسی کند. CLEM اساساً یک میکروسکوپ الکترونی را با یک میکروسکوپ فلورسانس ترکیب می کند. اولی اطلاعات با وضوح بالا تا مقیاس نانو را ارائه می دهد، در حالی که میکروسکوپ فلورسانس می تواند (به معنای واقعی کلمه) مناطق مورد نظر را برجسته کند.

محققان همچنین از توموگرافی الکترونی استفاده کردند که به آنها امکان تجسم توده‌های منفرد در این اجزا را داد. ناتان ریگت، نویسنده اول این مطالعه، می‌گوید: «ما می‌خواستیم فراتر از ترسیم یک تصویر دقیق از نحوه شکل‌گیری این اجزاء برویم. به همین دلیل است که ما مطالعات خود را گسترش دادیم تا بفهمیم این ادخال‌ها چگونه شکل می‌گیرند، چگونه محیط درون سلولی خود را تحت تأثیر قرار می‌دهند، عملکرد اندامک‌ها در مجاورتشان و در نهایت بر قابلیت حیات نورون‌ها.

مکانیسم های مختلف تجمع

این مطالعه نشان داد که تجمع هانتینگتین و تشکیل ادخال ها در سیتوپلاسم و هسته نورون ها از طریق مکانیسم های مختلف رخ می دهد و منجر به خواص بیوشیمیایی و فراساختاری متمایز می شود. این بدان معناست که این دو نوع ادکلن نیز ممکن است از راه‌های مختلف سمی باشند، به این معنی که درمان‌ها باید استراتژی‌های مختلفی را برای رسیدگی به تشکیل، بلوغ و سمیت آن‌ها به کار گیرند.

این مطالعه همچنین پیشنهاد می‌کند که یافتن راه‌هایی برای اصلاح رشد انکلوژن‌ها و برهم‌کنش‌های آن‌ها با سایر پروتئین‌ها و اندامک‌ها یک استراتژی معتبر، جایگزین یا مکمل برای کند کردن پیشرفت هانتینگتون، به‌ویژه پس از شروع بیماری است. زیرا این فرآیند منجر به جداسازی پروتئین های عملکردی می شود و عملکرد اندامک های مهم سلول مانند میتوکندری را مختل می کند. نویسندگان بیان می کنند: «…[W]بر این باورند که هدف قرار دادن رشد و بلوغ شمول نشان دهنده یک استراتژی درمانی قابل دوام است.”

برچسب های فلورسنت

لاشول می‌گوید: «یافته‌های ما همچنین در مورد استفاده از برچسب‌های پروتئینی فلورسنت بزرگ برای ایجاد مدل‌های بیماری HD و غربالگری داروهایی که تجمع هانتینگتین و تشکیل ادغام را تغییر می‌دهند، هشدار می‌دهند. این امر پیامدهای مهمی برای بیماری هانتینگتون و سایر بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی دارد، جایی که ادغام پروتئین‌های فلورسنت معمولاً برای بررسی مکانیسم‌های تجمع پروتئین و در کشف دارو استفاده می‌شود.»

او در پایان می‌گوید: «کار ما بینش‌های جدیدی را در مورد ترکیب و فراساختار ادغام‌های هانتینگتین باز می‌کند. آنها درک ما را از مکانیسم‌های تجمع شکارچی ارتقا می‌دهند، اما همچنین به مسیرهای جدیدی برای مداخلات درمانی اشاره می‌کنند، که ما قصد داریم آن‌ها را دنبال کنیم.»