ایجاد یک گیرنده آنتی ژن کایمریک آلوژنیک سلول T برای T-ALL عودکننده یا مقاوم با استفاده از ویرایش پایه

گروهی از محققان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)، با همکاری Beam Therapeutics، یک سلول T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CART) را با استفاده از ویرایش پایه، آزمایش و توسعه داده‌اند که به گونه‌ای طراحی شده است که ویرایش دقیق سبد خرید با خطر کمتر پیامدهای ناخواسته و پیش بینی نشده که ممکن است با روش های ویرایش دیگر همراه باشد. سبد خرید که با نام 7CAR8 شناخته می شود و اخیراً در مقاله ای در مجله توضیح داده شده است خوندر چندین مدل پیش بالینی در برابر لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول T (T-ALL) بسیار فعال است. در شرایط بیماری عودکننده یا مقاوم، T-ALL اغلب به شیمی درمانی پاسخ نمی دهد و شانس درمان کم است. امید است در صورت تایید 7CAR8 درمانی موثر و نجات بخش برای این بیماران باشد.

درمان با سلول T CAR با چندین محصول مجاز توسط سازمان غذا و دارو (FDA) در درمان سرطان های عود کننده یا مقاوم به درمان انقلابی ایجاد کرده است. با این حال، این محصولات شامل برداشت و اصلاح سلول های T از بیماران مبتلا به سرطان است که با چالش های زیادی همراه است. سبد خریدی که از اهداکنندگان سالم ایجاد می‌شود، بسیاری از این مسائل را دور می‌زند و به‌طور بالقوه می‌تواند یک محصول «خارج از قفسه» بر اساس تقاضا ارائه کند. چنین محصولی به اصلاحاتی نیاز دارد تا از بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) و رد CART توسط سلول های ایمنی بیمار جلوگیری شود.

برای رفع این موانع، محققان محصولات CART آلوژنیک را با استفاده از ویرایش ژنوم اصلاح کرده‌اند، اما بسیاری از این ابزارها – مانند CRISPR-Cas9 – بر شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA (DSBs) تکیه دارند، که می‌تواند باعث نتایج ناخواسته با عواقب بالقوه پیش‌بینی نشده شود. این پیامدهای نامطلوب پیامدهای بالینی قابل توجهی دارند و به طور بالقوه تأیید یا استفاده از یک سبد خرید «خارج از قفسه» تولید شده به این روش را به خطر می اندازند.

ویرایش پایه یک فناوری نوظهور است که قادر به ایجاد تغییرات تک جفت پایه در نقاط خاص با دقت و کارایی بالا است. ویرایشگرهای پایه برای خاموش کردن بیان ژن بدون ایجاد DSB طراحی شده‌اند و به طور بالقوه نتایج ویرایش نامطلوب را در مقایسه با فناوری مانند CRISPR-Cas9 کاهش می‌دهند.

برای تعیین اینکه آیا ویرایش پایه برای تولید CART از نظر بالینی امکان پذیر است یا خیر، محققان CHOP به سرپرستی کارولین دیوریو، MD، پزشک معالج در مرکز سرطان و با همکاری Beam Therapeutics، یک سبد خرید خارج از قفسه را برای عود یا عود آزمایش کردند. T-ALL نسوز، گیرنده سطحی CD7 را هدف قرار می دهد، که در اکثریت قریب به اتفاق بلاست های T-ALL به شدت بیان می شود. با توجه به اینکه CD7 روی سطح سلول‌های سالم نیز بیان می‌شود، محققان از ویرایش پایه سیتوزین برای ایجاد چهار ویرایش پایه برای ایجاد 7CAR8 استفاده کردند، که گمان می‌رود اولین محصول CAR T با چهار ویرایش ژنتیکی همزمان باشد که به سمت توسعه بالینی پیش می‌رود.

در مطالعات بالینی متعدد in vivo و in vitro، محققان مشاهده کردند که 7CAR8 بر تکثیر سلول‌های T تأثیری نمی‌گذارد یا باعث ایجاد محصولات بازآرایی ژنومی نمی‌شود. آنها همچنین مشاهده کردند که 7CAR8 در شرایط in vitro و in vivo در یک مدل رده سلولی و در مدل‌های T-ALL از زنوگرافت مشتق شده از بیمار (PDX) بسیار فعال بود. سارا ک. تاسیان، پزشک معالج و یکی از نویسندگان این مطالعه در حال آزمایش این درمان در آزمایشگاه در مدل‌های بالینی سرطان اطفال دیگر، لوسمی میلوئید حاد (AML) است.

“مطالعات در آزمایشگاه نشان می دهد که 7CAR8 در مدل های بالینی بسیار فعال است و در صورت تایید می تواند به طور بالقوه یک درمان درمانی برای کودکان و بزرگسالان مبتلا به T-ALL عود کننده یا مقاوم به درمان باشد. همچنین این پتانسیل برای استفاده به عنوان یک درمان برای سایر بدخیمی های CD7+ مانند بدخیمی ها وجود دارد. لنفوم لنفوبلاستیک سلول T و زیرمجموعه های لوسمی میلوئید حاد، نویسنده ارشد این مطالعه، دیوید تی تیچی، MD، پزشک شرکت کننده و مدیر تحقیقات بالینی در مرکز تحقیقات سرطان کودکان در CHOP، گفت. “بر اساس این نتایج، ما قصد داریم 7CAR8 را به کلینیک برای کودکان و بزرگسالان مبتلا به T-ALL عودکننده یا مقاوم به درمان ترجمه کنیم. این رویکرد ویرایشی بسیار سازگار همچنین پتانسیل استفاده برای ایجاد خودروهای “خارج از قفسه” را برای سایر ایمونوتراپی دارد. اهداف.”

ارائه شده توسط بیمارستان کودکان فیلادلفیا