بینش جدید در مورد نقش ژن NOTCH1 در نقص مادرزادی قلب

یک مطالعه جدید منتشر شده در تحقیقات گردش خون بینش جدیدی در مورد اینکه چگونه جهش در ژن NOTCH1 ممکن است منجر به تمایز و تکثیر غیرطبیعی کاردیومیوسیت‌ها شود و به هیپوپلازی بطنی و سایر ناهنجاری‌های ساختاری موجود در نقص‌های مادرزادی قلب در انسان منجر شود، ارائه می‌کند.

در سال 2005، دکتر Vidu Garg، متخصص قلب و عروق کودکان و مدیر مرکز تحقیقات قلب و عروق در بیمارستان کودکان سراسر کشور نویسنده اصلی مقاله ای در طبیعت که برای اولین بار ارتباط بین جهش NOTCH1 و بیماری مادرزادی قلبی را توصیف کرد. از آن زمان، جهش در NOTCH1 در انواع مختلفی از نقایص مادرزادی قلب، از جمله سندرم قلب چپ هیپوپلاستیک، که در آن بطن چپ توسعه نیافته است، دخیل بوده است.

اگرچه سیگنال دهی NOTCH برای رشد قلب در پستانداران ضروری است، اما ناشناخته است که چگونه ژن NOTCH1 تمایز و تکثیر سلول های قلبی انسان را در طول تکامل تنظیم می کند. دکتر گارگ می‌گوید علاوه بر این، مکانیسم‌های مولکولی منجر به هیپوپلازی بطنی شناخته نشد.

Mingtao Zhao، دکتر DVM، محقق اصلی مرکز تحقیقات قلب و عروق در Nationwide Children’s می‌گوید: «در این مطالعه اخیر، ما بررسی کردیم که چگونه از دست دادن NOTCH1 ممکن است باعث شود قلب با استفاده از سلول‌های انسانی به شکل غیرعادی رشد کند.

دکتر ژائو و همکارانش از ویرایش ژن CRISPR/Cas9 برای حذف NOTCH1 در سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسان (iPSCs) و سپس تمایز سلول‌ها به کاردیومیوسیت‌ها استفاده کردند. تیم تحقیقاتی پویایی رونویسی سلول های تمایز شونده را در مراحل کلیدی رشد با توالی یابی RNA تک سلولی مشخص کردند.

آنها دریافتند که اختلال NOTCH1 تمایز کاردیومیوسیت‌های شبیه بطن انسان را مسدود می‌کند، اما تولید کاردیومیوسیت‌های دهلیزی‌مانند را ترویج می‌کند. علاوه بر این، کمبود NOTCH1 منجر به تکثیر اولیه کاردیومیوسیت معیوب می‌شود، احتمالاً از طریق تنظیم پایین مسیرهایی که در پیشرفت چرخه سلولی و میتوز نقش دارند.

تجزیه و تحلیل رونویسی تک سلولی نشان داد که اختلال NOTCH1 باعث تمایز برخی از انواع سلول های پیش ساز قلبی از مزودرم قلبی (یعنی پیش سازهای اپیکارد و میدان دوم قلب) می شود، اما تمایز نوع سلول دیگر (یعنی اولین پیش سازهای میدان قلب) را مهار می کند.

دکتر ژائو، نویسنده ارشد این مطالعه، می گوید: «این یافته ها بینشی در مورد مکانیسم های بیماری زمینه ساز انواع شدید نقایص مادرزادی قلب در جایی که سمت چپ قلب به خوبی شکل نمی گیرد، مانند سندرم قلب چپ هیپوپلاستیک، فراهم می کند. استاد اطفال در کالج پزشکی دانشگاه ایالتی اوهایو.

از آنجایی که اولین پیش سازهای میدان قلب عمدتاً به بطن چپ کمک می کنند، دکتر ژائو و همکارانش پیشنهاد می کنند که جهش های NOTCH1 منجر به تمایز مغرضانه این سلول ها و همچنین مسدود کردن تمایز کاردیومیوسیت بطنی و منجر به تکثیر ناقص کاردیومیوسیت می شود. اینها در مجموع ممکن است به هیپوپلازی بطن چپ در بیماری مادرزادی قلب کمک کنند.

برای روشن شدن بیشتر این مکانیسم‌ها، محققان می‌گویند که مطالعات آینده با استفاده از iPSCها از بیماران مبتلا به سندرم قلب چپ هیپوپلاستیک با انواع بیماری‌زای شناخته شده در NOTCH1 و همچنین آزمایش‌هایی روی ارگانوئیدهای قلبی سه‌بعدی مشتق شده از iPSC مورد نیاز است.

دکتر گارگ که همچنین استاد اطفال در کالج پزشکی دانشگاه ایالتی اوهایو است، می‌گوید: «اگر می‌توانیم بهتر درک کنیم که چرا بطن رشد نمی‌کند و چرا کاردیومیوسیت‌ها تکثیر نمی‌شوند، فرصت‌هایی برای استراتژی‌های درمانی باز می‌شود.» دارای کرسی بنیاد ملی در تحقیقات قلب و عروق است.

در سال 2019، دکتر ژائو اولین آزمایشگاه ژنومیک iPSC انسانی را در مرکز تحقیقات قلب و عروق در Nationwide Children ایجاد کرد. از آن زمان، دکتر ژائو، دکتر گارگ و تیم آنها با استفاده از نمونه خون بیش از 100 بیمار مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی، یک مخزن بزرگ iPSC ایجاد کردند.

او می‌گوید: «با یک پلت‌فرم مبتنی بر iPSC مشتق از بیمار، ممکن است مسیرها یا ژن‌هایی با پتانسیل درمانی پیدا کنیم. در آینده، ممکن است بتوانیم از یک ژن درمانی یا رویکرد مولکولی کوچک برای تحریک تکثیر کاردیومیوسیت در مراحل اولیه استفاده کنیم.