آسیب جانبی ناشی از عملکرد طبیعی سلول ممکن است باعث جهش شود که در سرطان نقش دارد

اولین مطالعه جامع جهش های جسمی در روده کوچک طبیعی انسان توسط محققان موسسه Wellcome Sanger و همکارانشان انجام شده است. یافته‌ها نشان داد که آنزیمی به نام APOBEC1 احتمالاً مسئول دو علامت جهشی موجود در بسیاری از سرطان‌ها، SBS2 و SBS13، در روده کوچک است.

منتشر شده امروز در ژنتیک طبیعت، این تحقیق اعضای خانواده APOBEC مرتبط با SBS2 و SBS13 را گسترش می دهد. از آنجا که APOBEC1 نقش حیاتی در جذب مواد مغذی در روده کوچک دارد، ممکن است سطوح بالای SBS2 و SBS13 در روده کوچک ممکن است “آسیب جانبی” ناشی از عملکرد طبیعی سلول ها باشد.

جهش های سوماتیک در طول زندگی در سلول ها تجمع می یابند. اگرچه اکثر این جهش ها بی ضرر هستند، اما برخی از آنها در بیماری هایی مانند سرطان نقش دارند. فرآیندهای بیولوژیکی که باعث ایجاد جهش در سلول‌های طبیعی می‌شوند و سرعت وقوع جهش‌ها به خوبی شناخته نشده‌اند.

اما در سال‌های اخیر، محققان از پیشرفت‌های تکنولوژیک برای شناسایی چشم‌انداز جهش‌های جسمی در سلول‌های طبیعی انسان در بسیاری از انواع بافت‌ها استفاده کرده‌اند. این مطالعات الگوهایی از جهش را شناسایی کرده اند که به عنوان “امضای جهشی” شناخته می شوند، که بینشی در مورد اینکه جهش جسمی “عادی” در قسمت های مختلف بدن چگونه به نظر می رسد و چگونه می تواند منجر به بیماری شود را ارائه می دهد.

APOBEC خانواده ای از آنزیم ها است که DNA یا RNA را ویرایش می کنند. جهش های ناشی از فعالیت این آنزیم ها در بسیاری از سرطان های انسانی رایج است. مطالعات قبلی بر روی APOBEC3A و APOBEC3B به عنوان مولدهای اولیه امضاهای جهشی SBS2 و SBS13 در سرطان های انسانی متمرکز شده بود.

در این مطالعه جدید، محققان برای اولین بار تصمیم گرفتند که چشم انداز جهشی روده کوچک را مشخص کنند. در مجموع، 342 کریپت روده کوچک منفرد از 39 فرد در مؤسسه ولکام سانگر توالی ژنوم کامل شدند.

تجزیه و تحلیل جهش‌های سوماتیک در این بافت‌ها، سه علامت جهشی یافت شده در اکثر سلول‌های طبیعی انسان را شناسایی کرد: SBS1، SBS5 و SBS18. شگفت آورتر، نشان داد که امضاهای جهشی SBS2 و SBS13 نیز رایج هستند، که در روده بزرگ و بیشتر بافت های طبیعی دیگر نادر هستند.

“تحقیقات قبلی در مورد امضاهای جهشی SBS2 و SBS13 در انسان به طور کلی بر روی APOBEC3A و APOBEC3B متمرکز شده است. با این حال، یافته های ما نشان می دهد که در اپیتلیوم طبیعی روده کوچک، APOBEC1 مقصر احتمالی است. ممکن است سطوح بالای SBS2 و SBS13 در یچن وانگ می گوید: این اندام آسیب جانبی ناشی از سطوح بالای APOBEC1 موجود است که برای روده کوچک برای انجام کار طبیعی خود یعنی جذب و انتقال مواد مغذی مورد نیاز است.

محققان با ردیابی چگونگی توسعه هر دخمه روده از یک سلول به چندین هزار، اطلاعات اساسی در مورد جهش جسمی در روده کوچک کشف کردند.

“تحلیل ما نشان می دهد که جهش های APOBEC در فوران های کوچک، با یک یا تعداد بسیار کم اپیزود در طول زندگی یک فرد رخ می دهد. اولین نمونه ای که ما پیدا کردیم چهار سالگی بود. به نظر می رسد علت احتمالی جهش APOBEC در روده کوچک باشد. دکتر فیلیپ رابینسون می گوید که به دلیل شرایط درون خود سلول است، نه در نتیجه یک عامل خارجی مانند متابولیت های ژنوتوکسیک تولید شده توسط باکتری ها.

اگرچه ما چندین سال است که در حال مطالعه جهش سوماتیک در سلول‌های طبیعی انسان هستیم، اما همچنان از آنچه در بافت‌های مختلف بدن «طبیعی» به نظر می‌رسد متعجب هستیم. پروفسور سر مایک استراتون می گوید: روده، به جای پسرعموهایش که بهتر مورد مطالعه قرار گرفته اند، به ما دلیلی می دهد که درک خود را از جهش های APOBEC به طور گسترده ارزیابی کنیم. .