محققان مکانیسم های دخیل در ایجاد و تشدید درد مربوط به درمان سرطان را شناسایی می کنند

ترکیبی از شیمی درمانی و داروهایی که سیستم ایمنی را برای مبارزه با سرطان تحریک می کند، به طور فزاینده ای برای کنترل پیشرفت بیماری در بیماران استفاده می شود. از سوی دیگر، مطالعات بالینی نشان می دهد که این ترکیب عوارض جانبی نامطلوبی دارد، مانند نوروپاتی محیطی که با درد، بی حسی، سوزن سوزن شدن، حساسیت به سرما در دست ها و پاها و گاهی اوقات در بازوها و پاها مشخص می شود. این مشکلات می تواند منجر به تعلیق درمان شود.

گروهی از محققان برزیلی با بررسی مکانیسم‌هایی که باعث ایجاد عوارض جانبی دو داروی ترکیبی برای مبارزه با سرطان ریه و پستان می‌شوند – پاکلیتاکسل و مهارکننده‌های ایمون بازرسی ضد PD1 و ضد PDL1، این مشاهدات بالینی را دنبال کردند.

پاکلیتاکسل یک داروی شیمی درمانی است که به طور گسترده توسط SUS (Sistema Unificado de Saúde)، سیستم بهداشت ملی برزیل، برای چندین نوع سرطان توزیع می شود. در بسیاری از بیماران، عوارض جانبی نامطلوبی مانند نوروپاتی محیطی ایجاد می کند. درمان با مهارکننده های ایمن بازرسی نسبتاً جدید است و با ترویج پاسخ های ایمنی ضد تومور، درمان انواع خاصی از سرطان های پیشرفته را متحول کرده است.

با این حال، مشاهده شده است که عوارض جانبی محدود کننده دوز در بیمارانی که این داروها به طور همزمان برای آنها تجویز می شود، افزایش می یابد. محققان به دنبال درک فرآیندهای دخیل در این واکنش‌های نامطلوب بودند و مکانیزمی را کشف کردند که زمینه ایجاد درد شدید نوروپاتیک و تشدید عوارض جانبی مرتبط با ترکیب این دو درمان را فراهم می‌کرد.

این مطالعه در مرکز تحقیقات بیماری‌های التهابی (CRID)، یک مرکز تحقیقات، نوآوری و انتشار (RIDC) به میزبانی دانشکده پزشکی Ribeirão Preto در دانشگاه سائوپائولو (FMRP-USP) انجام شد.

دانشمندان وابسته به موسسه سرطان ایالت سائوپائولو (ICESP) و بیمارستان یهودی آلبرت انیشتین (HIAE) نیز شرکت کردند.

مقاله ای در مورد این مطالعه در مجله منتشر شده است تحقیقات ایمونولوژی سرطان. این یافته ها می تواند به عنوان پایه ای برای تحقیقات بیشتر در مورد راه های مبارزه با درد مرتبط با سایر بیماری ها باشد.

بر اساس این مقاله، مهارکننده‌های ایمون بازرسی برهمکنش بین پروتئین‌های PDL1 موجود در ماکروفاژها (سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی) و گیرنده‌های PD1 موجود در نورون‌ها را مسدود می‌کنند. این فعل و انفعال معمولاً درد نوروپاتیک ناشی از آسیب ایجاد شده توسط پاکلیتاکسل به سیستم عصبی مرکزی و محیطی را مهار می کند. بنابراین، مهارکننده ها این عارضه جانبی را تشدید می کنند.

تعامل بین ماکروفاژها و نورون ها از طریق PDL1 و PD1 به عنوان مکانیزم کنترل درد در تحقیقات قبلی مشخص نبود. کارلوس واگنر گفت: “نقش این هم افزایی PD1-PDL1 در کنترل درد هرگز آنقدر مشهود نبوده است. کشف ما که این تعامل عصبی ایمنی می تواند درد نوروپاتیک مرتبط با درمان سرطان را کاهش دهد، به عنوان مبنایی برای بررسی مکانیسم در سایر مدل های بیماری عمل می کند.” واندرلی، محقق CRID و اولین نویسنده مقاله، در کنار الکساندر ماگانین.

پروفسور تیاگو ماتار کانها گفت: “آزمایش‌های بالینی قبلاً نشان داده بودند که ایمونوتراپی همراه با پاکلیتاکسل باعث افزایش درد بیمار می‌شود که نشان‌دهنده مسمومیت عصبی است. این مطالعه تحقیقات پایه و تجزیه و تحلیل بالینی را برای درک عمیق‌تر مکانیسم درگیر به هم مرتبط کرد. نتایج قابل توجه بود.” در FMRP-USP و آخرین نویسنده مقاله در کنار فرناندو د کیروش کونا، استاد فارماکولوژی در FMRP-USP و محقق اصلی CRID.

کی‌روش کونا گفت: با درک مکانیسم‌های دخیل در تشدید درد ناشی از ترکیب این دو درمان، می‌توانیم جایگزین‌های درمانی برای پیشگیری از درد و حفظ اثرات ضد نئوپلاستیک ایجاد کنیم.

مطالعه قبلی که Mattar Cunha نیز در آن شرکت داشت، مکانیسم دیگری را در پشت عوارض جانبی ناشی از پاکلیتاکسل در بیماران سرطانی نشان داد. نتایج نشان داد که این دارو به C5aR1، یک گیرنده سلولی درگیر در بیماری‌های التهابی و تومورها، متصل می‌شود و آن را فعال می‌کند. این ارتباط برای منشا واکنش های نامطلوب به داروی شیمی درمانی بسیار مهم است.

مراحل مطالعه

محققان به موش‌ها پاکلیتاکسل دادند و دما، فشار و قدرت پنجه حیوانات را اندازه‌گیری کردند و نشانگرهای التهابی را تجزیه و تحلیل کردند تا تأیید کنند که آنها درد نوروپاتیک را تجربه می‌کنند. آنها با تمرکز بر نقش PDL1 و PD1 در تعدیل درد ناشی از دارو، دریافتند که پروتئین و گیرنده در بافت عصبی بیان می شود. با این حال، در طول توسعه واکنش های نامطلوب ناشی از پاکلیتاکسل، بیان PDL1 در ماکروفاژهای بافت عصبی محیطی، به ویژه در گانگلیون ریشه پشتی افزایش یافت.

محققان همچنین مشاهده کردند که تجویز اگزوژن PDL1 باعث مهار درد ناشی از دارو و همچنین سایر محرک‌های دردناک در موش‌ها می‌شود که نشان می‌دهد مسیر سیگنال‌دهی PDL1/PD1 نوروپاتی محیطی را تضعیف می‌کند. علاوه بر این، آنها دریافتند که تجویز ضد PDL1 همراه با پاکلیتاکسل نوروپاتی مزمن را در موش ها تشدید می کند، همانطور که اغلب در بیماران انجام می شود.

Maganin گفت: “تأثیر فوری تحقیقات ما این است که کلینیک هایی که این ترکیب از داروها را تجویز می کنند اکنون می توانند بیماران مبتلا به درد را شناسایی کرده و اقداماتی را برای جلوگیری از مشکل انجام دهند، مانند جایگزینی پاکلیتاکسل.”