دانشمندان کشف کردند که چه چیزی مالاریا را به دشمنی زیرک تبدیل می کند

پلاسمودیوم فالسیپاروم، انگلی که باعث مرگبارترین شکل مالاریا در انسان می شود، یک گریزان ماهر است و از تمام تلاش ها برای ساخت یک واکسن موثر و بادوام طفره رفته است. اکنون، با استفاده از یک روش پیچیده که مشخص می کند چگونه آنتی بادی ها به همه تقریباً 5400 پروتئین انگل پاسخ می دهند، محققان Chan Zuckerberg Biohub–San Francisco (CZ Biohub SF) و UC San Francisco (UCSF) اولین نقشه با وضوح بالا از انگل را ایجاد کردند. پاسخ ایمنی انسان به P. falciparum، ارائه بینشی در مورد آنچه که این انگل را به یک پاتوژن پایدار تبدیل می کند.

در مطالعه ای که در eLife در 10 مارس، محققان از یک روش پیچیده برای تجزیه پروتئین‌های سازنده P. falciparum به قطعاتی که توسط سیستم ایمنی بدن ما تشخیص داده شده است، استفاده کردند و سپس آنها را در معرض خون 198 بزرگسال و کودک اوگاندایی قرار دادند. نتایج نشان داد که آنتی‌بادی‌ها به بسیاری از نواحی P. falciparum متصل می‌شوند که پاسخ آنتی‌بادی طولانی‌مدت ایجاد نمی‌کنند، یک «تاکتیک انحرافی» آشکار که سیستم ایمنی را مجبور به ایجاد پاسخ‌های کوتاه‌مدت‌تر می‌کند.

جو دریسی، رئیس CZ Biohub SF، یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، گفت: “مالاریا در مورد فرار سیستم ایمنی حرفه ای است.” “اما به جای استفاده از پنهان کاری، یافته های جدید ما نشان می دهد که انگل مالاریا اساساً یک آتش بازی پرتاب می کند که حواس سیستم ایمنی را پرت می کند و آن را در تعقیب اهدافی نگه می دارد که در نهایت برای توسعه محافظت طولانی مدت مفید نیستند.”

یک دشمن پیچیده

در مورد اینکه چرا تهیه واکسن مالاریا با دوام بسیار سخت بوده است، کارشناسان به پیچیدگی چرخه زندگی این انگل اشاره می کنند. P. falciparum با حرکت در بدن انسان به شدت تغییر می کند، ابتدا مانند یک کرم تک سلولی در جریان خون می چرخد ​​و سپس در سلول های کبد تکثیر می شود قبل از اینکه به سیستم گردش خون منفجر شود تا مکرراً محتویات گلبول های قرمز را به عنوان سوخت ببلعد. تکثیر کردن.

این انگل همچنین از نظر ژنتیکی پیچیده است و دارای صدها پروتئین است که تصور می شود برای فرار ایمنی اختصاص داده شده است. پروتئین های این انگل همچنین دارای تعداد زیادی توالی ساده و تکراری هستند که دانشمندان را برای دهه ها گیج کرده است.

در مواجهه با چنین دشمن پیچیده‌ای، شاید تعجب‌آور نباشد که هم پاسخ‌های ایمنی طبیعی و هم تلاش‌های ما برای ایجاد واکسن کوتاهی می‌کند. تنها با تماس‌های مکرر در طول زندگی‌شان، افراد در مناطق انتقال مالاریا با آلوده شدن به این انگل دیگر بیمار نمی‌شوند – و حتی گاهی اوقات این کافی نیست.

بازه زمانی طولانی برای ایجاد ایمنی، کودکان را به ویژه در معرض خطر قرار می دهد. علاوه بر این، ایمنی که به سختی به دست آمده است به سرعت از بین می رود – افرادی که مناطق با شیوع بالا را ترک می کنند احتمالاً محافظت خود را از دست می دهند و پس از بازگشت دوباره بیمار می شوند.

این چالش ها برای ایجاد ایمنی طبیعی به تلاش های واکسن منتقل شده است. واکسن معروف به RTS،S، اولین واکسنی که برای مالاریا تایید شد، نیاز به یک سری واکسن دارد و هنوز تنها حدود 30 درصد در برابر بیماری‌های شدید موثر است و محافظتی که ایجاد می‌کند تنها پس از چند ماه کاهش می‌یابد.

برایان گرین‌هاوس، استاد پزشکی در UCSF و یکی از نویسندگان ارشد مقاله جدید، می‌گوید: «خیلی چیزها وجود دارد که ما در مورد چگونگی ایجاد مصونیت در برابر مالاریا نمی‌دانیم». “این تا حد زیادی به دلیل کمبود ابزار برای توصیف جامع پاسخ سیستم ایمنی است. با این حال، روش‌های جدیدی که ما در اینجا توسعه داده‌ایم، به رفع این شکاف کمک می‌کند.”

نقشه برداری پاسخ ایمنی

محققان Biohub SF و UCSF برای درک بهتر اینکه چرا ایجاد مصونیت نسبت به مالاریا بسیار دشوار است، از فناوری قدرتمندی به نام PhIP-Seq استفاده کردند که به آنها اجازه داد در آزمایشگاه تجزیه و تحلیل کنند که سیستم ایمنی افراد در معرض P. falciparum چگونه به آن واکنش نشان داده است. .

این رویکرد شامل گرفتن تمام تقریباً 5400 پروتئین تشکیل‌دهنده انگل P. falciparum – “پروتئوم” انگل – و خرد کردن آنها به صدها هزار تکه بود و مقیاسی را که سیستم ایمنی بدن ما هنگام شکار قطعات پاتوژن به آن کار می‌کند تقریب زد. هدف. سپس محققان ویروس‌هایی را برای نمایش هر یک از این تکه‌های کوچک – مانند سربازانی که پرچم ارتش مخالف را تکان می‌دهند – مهندسی کردند و آنها را در ظروف آزمایشگاهی با خون شرکت‌کنندگان در مطالعه مخلوط کردند.

DeRisi، همچنین استاد بیوشیمی و بیوفیزیک در UCSF می‌گوید: «کاری که ما انجام داده‌ایم ایجاد کتابخانه‌ای از تمام اجزای همه پروتئین‌هایی است که مالاریا می‌تواند به سیستم ایمنی ما نشان دهد.» ما می‌توانیم دقیقاً آنچه را که سیستم ایمنی بدنمان می‌بیند ببینیم و سعی کنیم بفهمیم که چگونه پاسخ می‌دهد.»

اکنون محققان می توانند تجزیه و تحلیل کنند که کدام قطعات انگل باعث ایجاد آنتی بادی در خون انسان برای مبارزه با این بیماری می شود. اگر سیستم ایمنی قبلاً با یک تکه برخورد کرده و آنتی‌بادی‌هایی تولید کرده باشد، آنتی‌بادی‌ها باید نسبت به آن تکه‌ها در پلتفرم PhIP-seq واکنش نشان دهند.

همانطور که انتظار می‌رفت، نمونه‌های جمع‌آوری‌شده از یک گروه کنترل از بزرگسالان آمریکایی، که در بیشتر موارد، احتمالاً هرگز در معرض مالاریا قرار نگرفته بودند، واکنش‌پذیری بسیار کمی نسبت به تکه‌های پروتئین انگل نشان دادند. اما وقتی تیم به خون اهدایی اوگاندایی ها نگاه کرد، الگوهای جالبی را مشاهده کردند.

خون اوگاندایی‌ها حاوی آنتی‌بادی‌هایی برای بسیاری از اجزای انگل مالاریا بود، اما معمولاً به تکه‌های پروتئینی که «عناصر تکراری» نامیده می‌شدند. عناصر تکرار شونده نواحی از پروتئین هستند که توالی اسید آمینه تشکیل دهنده آن بارها و بارها تکرار می شود و تصور می شود که هدف کمی در عملکرد پروتئین دارد.

عجیب است که پاسخ به عناصر تکراری به شدت به نوردهی بستگی دارد. کودکان اوگاندایی که در معرض مالاریا بسیار زیاد زندگی می‌کردند – به طور متوسط ​​49 بار در سال از طریق نیش پشه‌های آلوده – نسبت به کودکانی که در مناطق متوسط ​​در معرض مالاریا زندگی می‌کردند، تقریباً دو برابر بیشتر واکنش نشان دادند – پنج گزش آلوده در سال.

اما واکنش پذیری به برخی از این عناصر تکراری با گذشت زمان بیشتر از واکنش پذیری به مناطق غیر تکراری کاهش یافت. تفاوت فاحش نشان می دهد که در حالی که آنتی بادی های این عناصر تکراری بر پاسخ ایمنی به مالاریا غالب هستند، این پاسخ زودگذر است و می تواند سریعتر از پاسخ به مناطق تکرار نشده ناپدید شود.

مادورا راگاوان، محقق فوق دکتری در بیوشیمی و بیوفیزیک در UCSF و نویسنده اصلی مطالعه جدید، گفت: «این تکرارها زمانی که نوبت به ایجاد یک دفاع بلندمدت می‌رسد، اهداف خیلی خوبی نیستند.» منابع ایمنی محدود است، و در مورد مالاریا بدن ما به نظر می رسد اشتباه محاسباتی بزرگی در مورد هدف خود برای ایجاد مصونیت طبیعی داشته باشد.

DeRisi موافقت کرد و افزود: “سیستم ایمنی ما برای مقابله با این طعمه ها وارد عمل می شود. این چنان حواس پرتی است که بدن فرصت ایجاد دفاعی را از دست می دهد که در واقع دفعه بعد مفید خواهد بود.”

این یافته‌ها احتمالاً درس مهمی برای ساخت واکسن است، که معمولاً بر تقلید از دفاع ایمنی بدن تکیه می‌کند، بدون اینکه لزوماً اثربخشی آن ارزیابی شود. در واقع، واکسن RTS,S از یک عنصر تکراری P. falciparum به عنوان هدف خود استفاده می‌کند – توضیحی ممکن برای دوام پایین آن.

محققان Biohub که با کتابخانه جدید خود از پروتئوم P. ​​falciparum مسلح شده‌اند، قصد دارند به آزمایش پاسخ‌های ایمنی به مالاریا در اوگاندا ادامه دهند و سپس به چگونگی تغییر این پاسخ‌ها در طول زمان و سطوح مختلف مواجهه نگاه کنند. آنها انتظار دارند داده های اضافی در نهایت آنها را به اجزای خاصی از پروتئین های انگل هدایت کند که می تواند کلیدی برای تحریک پاسخ ایمنی موثرتر از طریق واکسیناسیون باشد.

گرین‌هاوس گفت: «متاسفانه مالاریا صرفاً بخشی عادی از زندگی روزمره برای بسیاری از مردم است و ایمنی تنها چیزی است که آن‌ها را از بیمار شدن مداوم یا مرگ باز می‌دارد. اگر می‌خواهیم فرصتی برای ایجاد یک واکسن موثر و نجات بخش داشته باشیم، بسیار مهم است که برای درک بهتر این مصونیت کار کنیم.»

ارائه شده توسط Chan Zuckerberg Biohub