تیم کشف می کند که چگونه داروهای سرطان TKI باعث ایجاد عوارض جانبی التهابی می شوند

مهارکننده‌های تیروزین کیناز نوعی داروی هدفمند سرطان هستند که می‌توانند به انواع خاصی از سلول‌های سرطانی حمله کرده و از تکثیر آن‌ها جلوگیری کنند. اگرچه این مهارکننده ها که TKI نامیده می شوند، می توانند در مبارزه با سرطان های خاص بسیار مفید باشند، اما عوارض جانبی التهابی جدی نیز ایجاد می کنند که استفاده از آنها را محدود می کند. یک تیم تحقیقاتی ژاپنی مکانیسم اصلی ایجاد این التهاب را کشف کرده است.

آتسوشی ماتسوزاوا، استاد آزمایشگاه شیمی سلامت، دانشکده فارغ التحصیل داروسازی، گفت: «این مطالعه مکانیسم زمینه‌ای را نشان داد که توسط آن TKIs باعث التهاب می‌شود، و بنابراین مبنای مولکولی را فراهم می‌کند که برای غلبه بر عوارض جانبی مبتنی بر التهاب ضروری است. علوم، دانشگاه توهوکو.

یافته های این تیم در مجله منتشر شد مجله ایمونولوژی.

این TKIها داروهای ضد سرطان ضروری هستند. با این حال، استفاده از TKIs اغلب باعث شروع التهاب در بدن می شود، مانند پنومونیت بینابینی بیماری ریه. از مطالعات قبلی خود، تیم دریافته بودند که یک TKI نماینده به نام Gefitinib (GF) باعث التهاب ریه می شود. GF یک داروی سرطان مفید است که در درمان برخی سرطان‌های سینه، ریه و سایر سرطان‌ها استفاده می‌شود. با هدف قرار دادن گیرنده های فاکتور رشد اپیدرمی کار می کند.

هنگامی که از GF برای درمان سرطان استفاده می شود، همچنین می تواند باعث التهاب در ریه های بیمار، از طریق التهاب NLRP3 شود. التهاب NLRP3 بخشی از سیستم ایمنی بدن است و نقش مهمی در ایمنی ذاتی دارد. اما هنگامی که التهاب NLRP3 به طور نامناسب فعال شود، می تواند در ایجاد طیف گسترده ای از بیماری های التهابی نقش داشته باشد.

تا به حال، دانشمندان به طور کامل متوجه نشده بودند که چرا NLRP3 التهابی فعال می شود، اما به نظر می رسد شواهد به اختلال عملکرد میتوکندری اشاره می کنند. وقتی میتوکندری ها سالم هستند، مانند باتری کار می کنند و در سلول های بدن انرژی تولید می کنند. اختلال عملکرد میتوکندری زمانی اتفاق می افتد که میتوکندری ها به دلیل بیماری آنطور که باید کار نمی کنند.

در مطالعه قبلی خود، تیم دریافتند که GF التهاب NLRP3 را از طریق آسیب میتوکندری فعال می کند که منجر به پنومونی بینابینی در بیماران می شود. با این حال، آنها متوجه نشده بودند که GF چگونه آسیب میتوکندری را آغاز می کند و اینکه آیا TKI های دیگر نیز این مکانیسم را دارند یا خیر.

برای انجام مطالعه خود، این تیم به تیروزین کینازها، آنزیم هایی که به عنوان نوعی کلید “روشن” و “خاموش” در بسیاری از عملکردهای سلول ها کار می کنند، بررسی کردند. آنها به طور خاص کینازهای خانواده Src، به نام SFKs را مورد مطالعه قرار دادند. SFKها تیروزین کینازهای غیر گیرنده هستند که بسیاری از فرآیندهای سلولی را تنظیم می کنند. 11 نوع SFK در ژنوم انسان وجود دارد.

برخی از این SFK ها در میتوکندری هستند و نقش اساسی در عملکرد میتوکندری ایفا می کنند. این تیم دریافت که تمام TKIهایی که آزمایش کردند، فعالیت کیناز SKFs را در میتوکندری که مسئول التهاب NLRP3 است، مهار می کند.

تجزیه و تحلیل جامع تیم از TKIهایی که آنها آزمایش کردند نشان داد که این TKIها به عنوان آگونیست های قدرتمند عمل می کنند. علاوه بر این، تیم فعالیت‌های خارج از هدف را مشاهده کردند که می‌توانست به عوارض جانبی کمک کند. ماتسوزاوا گفت: “به عنوان یک یافته مهم، همه TKIهایی که ما آزمایش کردیم، یک فعالیت خارج از هدف مشترک علیه SFKهای میتوکندری دارند. بنابراین، مسدود کردن دسترسی TKIها به میتوکندری راه خوبی برای جلوگیری از التهاب است.”

آنها همچنین خاطرنشان کردند که سایر TKIهایی که بر فعالیت SFKهای میتوکندریایی تأثیر نمی گذارند ممکن است بر عوارض جانبی مبتنی بر التهاب غلبه کنند. به عنوان یک رویکرد دیگر، هنگامی که مهارکننده های موثر التهاب NLRP3 ایجاد می شوند، تجویز TKI ها همزمان با مهار کننده های NLRP3 می تواند عوارض جانبی را خنثی کند. نتایج این تیم بینشی در مورد اهمیت بیولوژیکی و بالینی التهاب NLRP3 و SFK ها ارائه می دهد.

با نگاهی به آینده، گام بعدی تیم پیشنهاد یک رویکرد جدید برای جلوگیری از عوارض جانبی مبتنی بر التهاب TKIها است. آنها امیدوارند که در توسعه TKI های جدید که التهاب را شروع نمی کنند، رهبری کنند.