کشف یک سلول T شبه بنیادی در دیابت نوع 1 پتانسیلی برای بهبود ایمنی درمانی سرطان دارد –

چرا سیستم ایمنی در این دو مورد بسیار متفاوت عمل می کند؟ هیچ کس نمی داند.

آندریا شیتینگر، ایمونولوژیست تومور در موسسه اسلون کترینگ (SKI) در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering که پدیده اختلال عملکرد سلول های ایمنی در سرطان را مطالعه می کند، می گوید: “این یک راز واقعی در این زمینه است.”

ما فکر کردیم که اگر بتوانیم نحوه برنامه ریزی سلول های T خودایمنی را بفهمیم، آنگاه می توانیم این اطلاعات را گرفته و روی سلول های T خاص تومور اعمال کنیم تا آنها را در قتل های سرطان موثرتر بسازیم.

کمی از راه دور بود. برای پیگیری این پروژه تحقیقاتی جاه طلبانه، دکتر شیتینگر جایزه مبتکر جدید مدیر مؤسسه ملی بهداشت (NIH) را در سال 2017 دریافت کرد، فرصتی برای تأمین مالی که به طور خاص از علم پرخطر و با پاداش بالا پشتیبانی می کند. این پروژه یک تلاش مشترک بین تیم تحقیقاتی دکتر شیتینگر، به ویژه Sofia Vaccarino Gearty، دانشجوی دکترا/دکترا در آزمایشگاه، و دانشمندان Doron Betel، Friederike Dündar و Paul Zumbo از Weill Cornell Medicine شد.

اکنون، چهار سال بعد، نتایج به دست آمده است. محققان در مجله گزارش دادند طبیعتدر 30 نوامبر 2021، توانایی سلول‌های T خودایمنی برای ادامه مبارزه به جمعیتی از سلول‌های T بنیادی بستگی دارد که دائماً ذخیره سلول‌های T خود واکنش‌گر را تامین می‌کنند. این نوع از سلول‌های T بنیادی هرگز قبلاً در بیماری‌های خودایمنی دیده نشده بود و محققان فکر می‌کنند که می‌تواند درس‌های مهمی برای بهبود درمان بیماری‌های خودایمنی و سرطان داشته باشد.

مدل سازی دیابت در موش

دیابت نوع 1 زمانی ایجاد می شود که بدن شروع به ساخت سلول های T می کند که به طور خاص سلول های تولید کننده انسولین لوزالمعده را شناسایی کرده و از بین می برند. به این سلول های بتا می گویند. هنگامی که 80 درصد یا بیشتر از سلول های بتا از بین می روند، بدن دیگر نمی تواند سطح گلوکز در خون را تنظیم کند و در نتیجه دیابت ایجاد می شود.

برای کشف اینکه چه چیزی دیابت نوع 1 را منحصر به فرد می کند، محققان به مدل موشی از این بیماری روی آوردند که دقیقاً منعکس کننده اتفاقاتی است که در افراد مبتلا به این بیماری می افتد. آنها از تکنیکی برای برچسب زدن سلول های T “قاتل” (CD8) استفاده کردند که سلول های بتا را می شناسند و می کشند. این به محققان اجازه داد تا ببینند سلول های T از کجا می آیند و به کجا می روند. سپس، تیم این سلول‌های T را برای بیش از 30 هفته در موش‌ها دنبال کردند.

مانند تمام سلول‌های ایمنی، سلول‌های CD8 T در رگ‌های لنفاوی در بدن حرکت می‌کنند که به طور دوره‌ای با غدد لنفاوی که به‌عنوان انبار عمل می‌کنند، تلاقی می‌کنند، جایی که سلول‌های ایمنی با نشانگرهای هشدار دهنده (به نام آنتی‌ژن) از تهدیدات بالقوه مانند میکروب‌ها یا سرطان برخورد می‌کنند. از این غدد لنفاوی، سلول‌های T سپس به بافت‌ها می‌روند و در آنجا حمله می‌کنند. در مورد سلول های T خودواکنشی در دیابت، سلول ها از یک گره لنفاوی نزدیک پانکراس به خود پانکراس می روند، جایی که سلول های بتا را پیدا کرده و می کشند.

با مطالعه دقیق این سلول‌ها در طول سفر، محققان توانستند ببینند که سلول‌های T در غدد لنفاوی در مقایسه با سلول‌هایی که به لوزالمعده ختم می‌شوند، دارای خواص منحصربه‌فردی هستند. به طور خاص، سلول های T در غدد لنفاوی دارای نشانگرهایی بودند که نشان می داد آنها سلول های بنیادی هستند. سلول های T در پانکراس این نشانگرها را نداشتند.

محققان به کنجکاوی های دیگری اشاره کردند. سلول های T مدت زیادی در پانکراس دوام نیاوردند. بلکه آنها چند سلول بتا را کشتند و سپس خودشان مردند. اما یک محصول تازه از سلول‌های T خودواکنشی به طور مداوم به پانکراس می‌رسید تا جایگزین سلول‌هایی شود که مرده بودند.

برای دانشمندان، این نشان می‌دهد که سلول‌های T در غدد لنفاوی به عنوان سلول‌های بنیادی عمل می‌کنند که به بازسازی سلول‌های T خود واکنش‌گر در پانکراس ادامه می‌دهند. و پاسخی به معمای دیرینه این بود که چرا سلول‌های T خودواکنشی به همان روشی که سلول‌های T خاص تومور خسته نمی‌شوند: آنها به طور مداوم جایگزین می‌شوند.

در واقع، این جایگزینی دائمی سلول های T خود واکنشی است که بیماری خود ایمنی دیابت را تشکیل می دهد. اگر سلول های T جایگزین نمی شدند، نمی توانند باعث بیماری شوند زیرا خیلی سریع می میرند.

فقط چند سلول برای ایجاد بیماری لازم است

این چیزی است که به نظر می رسد اتفاق می افتد. اما برای اثبات اینکه سلول های بنیادی مسئول ایجاد بیماری هستند، دانشمندان آزمایش دیگری انجام دادند. آنها تعداد انگشت شماری از این سلول ها را به یک موش جدید منتقل کردند و بررسی کردند که آیا موش به دیابت مبتلا شده است یا خیر. مطمئناً انتقال 10 سلول برای ایجاد دیابت در موش کافی بود. نه تنها این، بلکه انتقال تعدادی از این سلول ها از موش تازه دیابتی به موش سوم برای دیابتی شدن موش جدید کافی بود. و غیره و غیره، بیش از هفت ماه.

در مقابل، انتقال صدها هزار سلول T پانکراس به یک موش جدید نمی‌تواند باعث این بیماری شود. این به محققان گفت که جمعیت سلول های بنیادی مانند برای ایجاد این بیماری بسیار مهم است.

سپس آنها پرسیدند اگر سلول های T نتوانند به پانکراس مهاجرت کنند چه اتفاقی می افتد. محققان دارویی را می شناختند که از مهاجرت سلول های T به خارج از غدد لنفاوی جلوگیری می کند. هنگامی که محققان این دارو را به موش های خود دادند، موش ها از دیابت محافظت شدند – ظاهراً به این دلیل که سلول های T در حال مرگ در پانکراس نمی توانند با سلول های جدید جایگزین شوند. این آزمایش شواهد بیشتری از اهمیت این جمعیت سلول های بنیادی در ایجاد بیماری ارائه کرد.

چنین جمعیت سلول های بنیادی هرگز قبلاً در ابتلا به دیابت نوع 1 دخیل نبوده است و دکتر شیتینگر فکر می کند که می تواند یکی از ویژگی های دیگر بیماری های خود ایمنی نیز باشد.

مکانی ویژه برای تحقیقات بنیادی

دکتر شیتینگر وقتی شش سال پیش به SKI آمد هرگز انتظار نداشت که روی دیابت کار کند. او می‌گوید: «من تصور می‌کردم که انتظار می‌رود به عنوان یک ایمونولوژیست تومور فقط روی سرطان کار کنم، اما اینطور نیست. “SKI تعهد بسیار قوی برای حمایت از علوم پایه در هر کجا که منجر شود دارد. این یکی از ویژگی هایی است که کار در اینجا را بسیار خاص می کند.”

او و تیمش اکنون با متخصصان دیابت در MSK و سایر موسسات همکاری می کنند تا روی مجموعه بعدی سوالات هیجان انگیز کار کنند.

در نهایت، آنها امیدوارند که بتوانند بیماری‌های خودایمنی را درمان کنند و این درس‌ها را از دیابت به سرطان ترجمه کنند تا به حفظ سلول‌های ایمنی برای مدت طولانی‌تری با سرطان کمک کنند.

این تحقیق توسط کمک مالی برنامه آموزش دانشمندان پزشکی مؤسسه ملی بهداشت (NIH) (T32GM007739)، مؤسسه ملی دیابت و بیماری‌های گوارشی و کلیوی (F30DK122691)، مؤسسه ملی سرطان (DP2CA225212)، Lloyd Old STAR Award پشتیبانی شد. مؤسسه تحقیقات سرطان، بنیاد جوزی رابرتسون، کمک هزینه اصلی MSKCC (P30CA008748)، مرکز آزمایشگاه‌های اصلی پزشکی ویل کورنل، برنامه MSKCC TROT (5T32CA160001)، یک پژوهشگر پسا دکتری GMTEC برای نوآوری GrantCycle the Marie-Jnry و مرکز کراویس برای انکولوژی مولکولی. نویسندگان این مطالعه هیچ منافع مالی رقیب را اعلام نمی کنند.