مطالعه سیستماتیک اسیدهای چرب آزاد نقش جدیدی را در بیماری های متابولیک نشان می دهد

محققان فناوری FALCON را برای تجزیه و تحلیل اثرات اسیدهای چرب آزاد در هر نوع سلولی توسعه داده‌اند و ژن‌های دیابت نوع 2 را یافته‌اند که ممکن است خطر ابتلا به دیابت را زمانی که سلول‌ها در یک محیط پرچرب قرار دارند، افزایش دهد.

سطوح بالای مولکول های چربی به نام اسیدهای چرب آزاد در جریان خون یک عامل خطر رایج برای چندین بیماری از جمله دیابت نوع 2 و سرطان است. یادگیری نحوه تعامل اسیدهای چرب با سلول‌های بدن می‌تواند به محققان کمک کند تا مکانیسم‌های بیولوژیکی که منجر به بیماری می‌شوند را بهتر درک کنند و درمان‌های جدیدی را توسعه دهند. با این حال، تا همین اواخر، هیچ راهی برای مطالعه سیستماتیک اثرات اسیدهای چرب متنوع در سلول ها وجود نداشت.

اکنون محققان آزمایشگاه Anna Greka، یکی از اعضای مؤسسه در مؤسسه Broad MIT و هاروارد، پلتفرمی به نام FALCON (کتابخانه اسیدهای چرب برای هستی شناسی های جامع) ایجاد کرده اند که می تواند به طور سیستماتیک اثرات طیف گسترده ای از اسیدهای چرب آزاد مختلف را مشخص کند. در هر نوع سلول مورد علاقه، از جمله مدل های سلولی بیماری.

روشی که در مطالعه ای در متابولیسم سلولی، به دانشمندان اجازه می دهد تا سلول ها را در معرض تعداد زیادی اسیدهای چرب آزاد قرار دهند، با تقلید از شرایط بدن، تغییرات در فعالیت ژن، شکل یا مورفولوژی، بقا، ترکیب چربی و سایر ویژگی های کلیدی سلول ها را اندازه گیری کنند.

دانشمندان با استفاده از روش خود بر روی سلول‌های بتای پانکراس انسان، یک مدل سلولی برای دیابت نوع 2، دریافتند که برخی از اسیدهای چرب تک غیراشباع – که مدت‌ها تصور می‌شد برای سلامتی مفید هستند- در واقع برای سلول‌ها سمی هستند. این یافته نشان می‌دهد که روش‌های سنتی طبقه‌بندی اسیدهای چرب ممکن است دقیقاً منعکس کننده آنچه مولکول‌ها با سلول‌ها در سلامت و بیماری می‌کنند، نباشد. بر اساس داده های خود، این تیم روش جدیدی برای طبقه بندی مولکول ها ارائه کردند.

دانشمندان با بررسی گسترده فعالیت ژن در سلول‌ها در مواجهه با اسیدهای چرب یا “آشفتگی” آنها، ژن‌های مرتبط با خطر دیابت نوع 2 را شناسایی کردند که پس از قرار گرفتن در معرض اسیدهای چرب، فعالیت تغییر یافته را نشان می‌دهند. دانشمندان گفتند که این ژن ها ممکن است توضیح دهند که چگونه سطوح بالای چربی در خون می تواند خطر دیابت را در افرادی که از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به این اختلال هستند، افزایش دهد.

علاوه بر این، از آنجایی که FALCON اثرات یک کتابخانه بزرگ از اسیدهای چرب را به طور همزمان تجزیه و تحلیل کرد، تیم موفق شد یک ژن را که به تنظیم اثرات سمی مولکول ها کمک می کند، صفر کند. روش‌های دیگر این ژن را شناسایی نکرده بودند، زیرا آنها یا به تنهایی خطر ژنتیکی را بدون در نظر گرفتن اثرات لیپیدها (مولکول‌های چربی) بررسی می‌کردند، یا تنها از یک اسید چرب، اسید پالمیتیک، به عنوان نماینده لیپیدهای سمی استفاده کردند.

“FALCON به ما این امکان را داده است که اثرات قرار گرفتن در معرض محیطی و خطر ژنتیکی را برای به دست آوردن بینش های جدید در مورد مکانیسم های بیماری متابولیک ادغام کنیم. بدون این رویکرد، ما تنظیم کننده های کلیدی را کشف نمی کردیم که فقط در پیوند ژن های مرتبط با دیابت و دیابت عمل کنند. جولیانا کورائور فرید، MD/Ph.D، گفت: محیط لیپیدی که سلول ها در معرض آن قرار می گیرند. دانشجوی برود، دانشکده پزشکی هاروارد و MIT و نویسنده اول این مطالعه.

“ایده پشت این مطالعه توسعه یک رویکرد سیستماتیک برای مطالعه فنوتیپ هایی بود که توسط اسیدهای چرب مختلف در هر نوع سلولی مورد علاقه القاء می شوند. ما بسیار هیجان زده هستیم که FALCON در حال حاضر به دیگران الهام می دهد تا این مفهوم را در سیستم های خود کشف کنند.” نیکلاس ویدر، یکی از اولین نویسندگان مقاله و یک عضو مدعو فوق دکترا در Broad.

همکاران بسیاری از برود و سایر موسسات به این کار کمک کردند، از جمله بث استیونز، عضو موسسه برود، که همچنین دانشیار دانشکده پزشکی هاروارد و محقق در بیمارستان کودکان بوستون است، و دانشمند موسسه برود، آن کارپنتر، که همچنین مدیر ارشد دانشگاه است. Imaging Platform و یکی از توسعه دهندگان Cell Painting، یک تکنیک پروفایل سلولی مبتنی بر تصویر که بخشی از پلت فرم FALCON است.

یک تکنیک پرواز می کند

مطالعات قبلی تنها چند اسید چرب را در یک زمان آزمایش کردند، بنابراین آزمایشگاه Greka برای مطالعه آنها در مقیاس، FALCON را توسعه داد. برای انجام این کار، Wieder، Coraor Fried و همکارانش بر یک مانع مهم غلبه کردند: آنها راهی برای رساندن اسیدهای چرب، که در آب محلول نیستند، به سلول‌ها با استفاده از سیستم‌های با توان بالا و در غلظت‌هایی مشابه آنچه در خون انسان

“گروه ما مکانیسم‌های سلولی بنیادی را با استفاده از روش‌های مقیاس‌پذیر، با علاقه خاصی به پروتئین‌های غشایی مطالعه می‌کند. ما هنوز نمی‌دانیم که چگونه پروتئین‌ها با لیپیدهای همسایه خود برای تنظیم رفتارشان تعامل دارند، زیرا مطالعه لیپیدها، به ویژه در مقیاس، دشوار است. گرکا، نویسنده ارشد این مطالعه، که همچنین دانشیار دانشکده پزشکی هاروارد و پزشک بیمارستان زنان بریگهام است، گفت: شکاف در دانش علمی ما الهام بخش FALCON بود.

محققان از FALCON برای بررسی اثرات 61 اسید چرب در سلول های بتای پانکراس انسان استفاده کردند. آنها دریافتند که 20 مولکول از این مولکول ها منجر به اثرات سمی می شود که منعکس کننده اثرات مرتبط با دیابت نوع 2 است.

بیش از نیمی از این اسیدهای چرب تک غیراشباع بودند که اثرات شگفت انگیزی بر روی سلول ها داشتند. به عنوان مثال، برخی از آنها حتی سمی تر از اسیدهای چرب اشباع شده بودند، با افزایش سفتی غشای سلولی. و برخی از اسیدهای چرب سطوح مختلفی از سمیت را در انواع مختلف سلول نشان دادند.

Coraor Fried گفت: «اسیدهای چرب تک غیراشباع یک گروه از اسیدهای چرب نیستند که فنوتیپ های مشابهی را القا کنند. برخی از آنها خنثی یا محافظ به نظر می رسند، در حالی که یک گروه کامل از اسیدهای چرب تک غیراشباع وجود دارند که به نظر سمی هستند. او افزود که این یافته راه جدیدی برای تحقیق در مورد عملکرد اسیدهای چرب در انواع مختلف سلول ها و مدل های بیماری باز می کند.

این تیم 25 ژن را که قبلاً با خطر ابتلا به دیابت نوع 2 مرتبط بودند، پیدا کردند که با قرار گرفتن در معرض اسیدهای چرب نیز تغییر می‌کردند. یکی از ژن ها، GLP1R، یک هدف دارویی شناخته شده برای دیابت نوع 2 و چاقی است – یافته ای که به گفته دانشمندان تایید متقابل رویکرد FALCON است.

ژن دیگری، CMIP، هرگز قبلاً به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی در بیولوژی سلول های بتای پانکراس که مربوط به دیابت است و یا در شرایطی که توسط چربی های نامنظم در خون مشخص می شود، علامت گذاری نشده بود. اما با استفاده از FALCON، تیم نشان داد که CMIP از سلول‌های بتای پانکراس در برابر اثرات سمی قرار گرفتن در معرض اسیدهای چرب محافظت می‌کند.

آینده FALCON

نویسندگان گفتند که محققان می توانند پروتکل FALCON را برای هر نوع سلولی که تحت تأثیر اسیدهای چرب قرار گرفته است، اعمال کنند. به عنوان مثال، مقاله آنها نشان داد که چگونه اسیدهای چرب خاص برای سلول های میکروگلیال سمی هستند که در بیماری آلزایمر نقش دارند. سایر محققان Broad استفاده از FALCON را برای بررسی اثرات اسیدهای چرب در سلول های چربی، نورون ها و سلول های ایمنی آغاز کرده اند.

Wieder و Coraor Fried اضافه کردند که اکتشافات انجام شده با استفاده از FALCON دریچه هایی را برای درک بهتر پیشرفت بیماری باز می کند. همچنین می تواند پیامدهایی برای درمان های آینده داشته باشد.

ویدر گفت: «یک ایده این است که از پروفایل اسیدهای چرب اندازه گیری شده در خون بیماران به عنوان ابزاری برای پزشکی فردی یا شخصی استفاده شود. تا زمانی که می‌توانید مدل سلولی مناسبی برای بیماری مورد نظر خود داشته باشید و دارای لیپیدها به عنوان یک عامل خطرزای محیطی باشد، می‌توانید آن را وصل کنید و شروع به کاوش کنید.