محققان معمای چگونگی بهبود سلامت رگ های خونی توسط استاتین ها را حل کردند

محققان و همکاران Stanford Medicine با استفاده از ابزارهای ژنتیکی جدید برای مطالعه استاتین‌ها در سلول‌های انسان و موش کشف کرده‌اند که چگونه داروهای کاهنده کلسترول از سلول‌های پوشش رگ‌های خونی محافظت می‌کنند.

این یافته‌ها بینش جدیدی در مورد فواید گسترده استاتین‌ها، برای شرایطی از تصلب شرایین گرفته تا دیابت، که مدت‌هاست در کلینیک مشاهده شده‌اند، ارائه می‌کند.

پروفسور جوزف وو، MD، Ph.D.، با اشاره به لیپوپروتئین با چگالی کم گفت: «این مطالعه در یک سطح مکانیکی بسیار عمیق به ما درک می کند که چرا استاتین ها چنین تأثیر مثبتی خارج از کاهش LDL دارند. یا کلسترول “بد”. با توجه به تعداد افرادی که استاتین مصرف می کنند، فکر می کنم پیامدهای آن بسیار عمیق است.

استاتین ها با بیش از 40 میلیون آمریکایی مصرف کننده ترین داروها در کشور هستند. استاتین ها که در دهه 1980 از ترکیبات موجود در کپک و قارچ ها ساخته شدند، آنزیمی را هدف قرار می دهند که تولید کلسترول را در کبد تنظیم می کند. اما کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که به نظر می‌رسد آنها در برابر بیماری‌های قلبی عروقی فراتر از توانایی‌شان در کاهش کلسترول محافظت می‌کنند.

به عنوان مثال، بیماران نارسایی قلبی که استاتین مصرف می کنند، کمتر دچار حمله قلبی دوم می شوند. همچنین نشان داده شده است که آنها از گرفتگی عروق جلوگیری می کنند، التهاب را کاهش می دهند و حتی خطر سرطان را کاهش می دهند. با این حال، این مکانیسم های اساسی به خوبی درک نشده اند.

چون لیو، استاد دکتری در موسسه قلب و عروق استنفورد و نویسنده ارشد این مقاله گفت: “استاتین ها برای کاهش کلسترول با هدف قرار دادن کبد اختراع شدند. اما ما اهداف یا مسیرهای موجود در سیستم قلبی عروقی را نمی دانستیم.” از مطالعه منتشر شده در 8 مه در تحقیقات قلب و عروق طبیعت. منگچنگ شن، دکترا، و ویلسون تان، دکترای تخصصی، محققین فوق دکتری در موسسه قلب و عروق استنفورد، دیگر نویسندگان ارشد هستند و وو نویسنده ارشد است.

نکاتی از یک ظرف

لیو و همکارانش برای بررسی دقیق‌تر اثر استاتین‌ها بر رگ‌های خونی، یک استاتین رایج به نام سیمواستاتین را بر روی سلول‌های اندوتلیال انسانی رشد یافته در آزمایشگاه که از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی مشتق شده بودند، آزمایش کردند. سلول‌های اندوتلیال پوشش رگ‌های خونی را تشکیل می‌دهند، اما در بسیاری از بیماری‌ها به نوع سلولی متفاوتی تبدیل می‌شوند که به سلول‌های مزانشیمی معروف هستند، که جایگزین‌های ضعیفی هستند.

لیو می‌گوید: «سلول‌های مزانشیمی عملکرد کمتری دارند و بافت‌ها را سفت‌تر می‌کنند، بنابراین نمی‌توانند به درستی شل شوند یا منقبض شوند.

محققان مشکوک بودند که استاتین ها می توانند این انتقال مضر را کاهش دهند. در واقع، سلول‌های اندوتلیال تحت درمان با سیمواستاتین در یک ظرف، لوله‌های مویرگی بیشتری را تشکیل دادند که نشانه‌ای از افزایش توانایی آنها برای رشد به عروق خونی جدید است.

توالی RNA سلول های تیمار شده سرنخ های کمی ارائه کرد. لیو گفت: محققان تغییراتی را در بیان ژن مشاهده کردند، اما “چیز جالبی نیافتند.”

تا زمانی که آنها از تکنیک جدیدتری به نام ATAC-seq استفاده کردند که نقش استاتین ها آشکار شد. ATAC-seq آنچه را که در سطح اپی ژنتیکی اتفاق می‌افتد، نشان می‌دهد، به این معنی که تغییرات در بیان ژن که شامل تغییرات در توالی ژنتیکی نمی‌شود.

آنها دریافتند که تغییرات در بیان ژن ناشی از نحوه بسته بندی رشته های DNA در داخل هسته سلول است. DNA در سلول های ما نه به صورت رشته های شل، بلکه به صورت یک سری قرقره های محکم در اطراف پروتئین ها وجود دارد که با هم به عنوان کروماتین شناخته می شوند. اینکه توالی‌های DNA خاصی در این قرقره‌ها آشکار یا پنهان شوند، میزان بیان آنها را تعیین می‌کند.

لیو گفت: «زمانی که فناوری ATAC-seq را پذیرفتیم، از یافتن یک تغییر اپی ژنتیکی واقعاً قوی در کروماتین بسیار شگفت زده شدیم.

ATAC-seq نشان داد که سلول‌های تیمار شده با سیمواستاتین ساختارهای کروماتین بسته‌ای دارند که بیان ژن‌هایی را که باعث انتقال اندوتلیال به مزانشیمی می‌شوند، کاهش می‌دهد. محققان دریافتند که سیمواستاتین از ورود پروتئینی به نام YAP به هسته و باز کردن کروماتین جلوگیری می کند.

پروتئین YAP نقش مهمی در رشد، مانند تنظیم اندازه اندام‌های ما ایفا می‌کند، اما همچنین در رشد غیرطبیعی سلولی که در سرطان دیده می‌شود، نقش دارد.

نگاهی به دیابت

برای مشاهده این دارو در زمینه، محققان سیمواستاتین را روی موش های دیابتی آزمایش کردند. به گفته لیو، دیابت تغییرات ظریفی در رگ‌های خونی ایجاد می‌کند که شبیه آسیب‌هایی است که معمولاً در افرادی که استاتین‌ها تجویز می‌شوند مشاهده می‌شود – بیماران مسن‌تری که بیماری قلبی عروقی ندارند.

آنها دریافتند که پس از هشت هفته مصرف سیمواستاتین، موش های دیابتی عملکرد عروقی را به طور قابل توجهی بهبود بخشیدند، با شریان هایی که راحت تر شل و منقبض شدند.

لیو گفت: «اگر بتوانیم مکانیسم را درک کنیم، می‌توانیم این دارو را به گونه‌ای تنظیم کنیم که برای نجات عملکرد عروقی خاص باشد.

این یافته ها همچنین تصویر دقیق تری از روند بیماری عروقی ارائه می دهد که می تواند به پزشکان در شناسایی و درمان علائم اولیه آسیب عروقی کمک کند.

وو، سایمون اچ. پروفسوری که مدیر موسسه قلب و عروق استانفورد نیز هست. “این مطالعه توضیح می دهد که چگونه.”