بازیابی سد خونی مغزی با استفاده از مسیر سیگنال دهی جدید WNT

در هر کسی یک جسارت کننده وجود دارد: سد خونی-مغزی، لایه ای از سلول ها بین رگ های خونی و بقیه مغز، سموم، پاتوژن ها و سایر موارد نامطلوب را که می توانند ماده خاکستری گرانبهای مغز را خراب کنند، دفع می کند.

هنگامی که پرتاب کننده از گارد خود خارج می شود و یک عنصر مزاحم وارد می شود، شرایط مختلفی می تواند ایجاد شود. سلول‌های سرطانی مهاجم می‌توانند به تومور تبدیل شوند و ام اس زمانی رخ می‌دهد که تعداد زیادی گلبول‌های سفید خون از سد عبور کنند، که منجر به حمله خود ایمنی به لایه محافظ اعصاب مغز می‌شود و ارتباط آن‌ها با بقیه بدن را مختل می‌کند.

کالوین کو، MD، Ph.D.، می‌گوید: «یک سد خونی-مغزی نشت‌کننده مسیری رایج برای بسیاری از بیماری‌های مغزی است، بنابراین بستن این سد یک هدف طولانی مدت در پزشکی بوده است.» پروفسور مورین لایلز دآمبروجیو و استاد هماتولوژی.

به گفته کو، روش‌های ترمیم سد خونی مغزی هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است. اما مقاله اخیر او و همکارانش درمان را توصیف می کند که می تواند در بازگرداندن عملکرد طبیعی سد مفید باشد. کو نویسنده ارشد مقاله است که در سال انتشار یافته است ارتباطات طبیعت.

کو گفت: «ما یک کلاس درمانی جدید از مولکول‌ها را ارزیابی کرده‌ایم که می‌توانند برای درمان سد خونی-مغزی نشت‌کننده استفاده شوند؛ قبلاً هیچ درمان خاصی برای سد خونی مغزی وجود نداشت.»

محققان تلاش خود را با بررسی سیگنال‌های WNT، یک مسیر ارتباطی که توسط سلول‌ها برای ترویج بازسازی بافت و بهبود زخم استفاده می‌شود، آغاز کردند. سیگنال دهی WNT با ارتقای ارتباط سلول به سلول که رگ های خونی مغز را می پوشاند، به حفظ سد خونی مغزی کمک می کند.

کو گفت: “داده های تاریخی زیادی وجود دارد که نشان می دهد مسیر سیگنالینگ WNT برای حفظ سد خونی مغزی مهم است.” “فرصت آزمایش یک مسیر سیگنالینگ جدید WNT به وجود آمد که سیگنال‌دهی را در سد خونی مغزی با اتصال بسیار انتخابی به گیرنده‌ای به نام frizzled روشن می‌کند.”

دانشمندان بر روی frizzled، گیرنده پروتئینی که مسیر WNT را آغاز می‌کند، برای درمان‌های سد خونی-مغزی تمرکز کرده‌اند، زیرا جهش‌های موش در ژن frizzled باعث ناهنجاری‌های سد خونی مغزی می‌شود.

چگونه ساخته شده است

بسیاری از مولکول‌های مختلف به گیرنده‌های پروتئینی موخوره متصل می‌شوند، بنابراین برای محدود کردن جست‌وجوی یک مولکول درمانی بالقوه، محققان تنها مولکول‌هایی را انتخاب کردند که به طور خاص سلول‌هایی را که رگ‌های خونی مغز را پوشش می‌دهند، هدف قرار می‌دهند.

دکتر کریس گارسیا، پروفسور فیزیولوژی مولکولی و سلولی و همچنین پروفسور خانواده جوان، نمونه اولیه مولکول های مسیر WNT درمانی را در آزمایشگاه توسعه داد، از جمله مولکولی که گیرنده فریز شده FZD را فعال می کند.₄. با تکیه بر کار گارسیا و کو، همکاران یک شرکت تحقیقاتی L6-F4-2، یک FZD را ایجاد کردند.₄ مولکول اتصالی که سیگنال دهی WNT را 100 برابر موثرتر از سایر FZD ها فعال می کند.₄ کلاسورها

هنگامی که تیم، از جمله جی دینگ، دانشمند محقق و نویسنده اصلی مقاله، سیگنال‌های WNT را با سرعت بالاتری فعال کردند، شاهد افزایش قدرت سد خونی مغزی بودند.

نگه داشتن جسور در وظیفه

محققان می‌خواستند بررسی کنند که وقتی کلید مولکولی طبیعی برای فریزلد از بین می‌رود چه اتفاقی می‌افتد و آیا می‌توان آن را با موفقیت با L6-F4-2 جایگزین کرد. بنابراین آنها به بیماری نوری روی آوردند، یک ناهنجاری ژنتیکی که منجر به یک سد خونی نشتی شبکیه می شود.

سد خونی شبکیه همان عملکردی را برای چشم انجام می دهد که سد خونی-مغزی برای مغز انجام می دهد. در بیماری نوری، رشد رگ‌های خونی شبکیه – لایه سلول‌های حساس به نور در پشت چشم – مانع می‌شود و در نتیجه اتصالات رگ‌های خونی نشتی، رشد نامناسب و کوری ایجاد می‌شود.

بیماری نوری ناشی از جهش در ژن NDP است که دستورالعمل‌هایی را برای ساخت پروتئینی به نام نورین ارائه می‌کند که کلیدی است که با قفل FZD سازگار است.₄ گیرنده و آن را روشن می کند. در موش‌های این مطالعه، ژن غیرفعال است و کلید آن از دست رفته و باعث ایجاد یک مانع نشتی و کوری می‌شود. دانشمندان پروتئین گمشده نورین را با L6-F4-2 جایگزین کردند که آن را جایگزین می نامند.

هنگامی که L6-F4-2 جایگزین پروتئین نورین از دست رفته شد، لایه خونی شبکیه در موش ها بازسازی شد. محققان این را می دانستند زیرا آنها از رگ های خونی تصویربرداری کردند و متوجه شدند که آنها متراکم تر و کمتر از قبل از درمان نشتی دارند. دانشمندان همچنین نشان دادند که برای سد خونی مغزی که مخچه موش را احاطه کرده است – ناحیه ای که مسئول هماهنگی عضلات است – L6-F4-2 جایگزین نورین شد و سیگنال دهی WNT را فعال کرد.

در مرحله بعد، محققان می‌خواستند یک بیماری رایج‌تر انسانی را مطالعه کنند – سکته مغزی ایسکمیک (که در آن رگ‌های خونی و سد خونی مغزی آسیب می‌بینند و مایع، خون و پروتئین‌های التهابی درگیر در ارتباطات سلولی می‌توانند به مغز نشت کنند. آنها دریافتند که L6 -F4-2 شدت سکته مغزی را کاهش داد و بقای موش‌ها را در مقایسه با موش‌هایی که سکته‌های مغزی درمان‌نشده داشتند، بهبود بخشید. نکته مهم، L6-F4-2 نشت رگ‌های خونی مغز را پس از سکته معکوس کرد.

موش های تحت درمان با L6-F4-2 در مقایسه با موش هایی که تحت درمان قرار نگرفته بودند، بقای سکته مغزی را افزایش دادند.

این یافته نشان می دهد که در موش ها، سد خونی مغزی را می توان با داروهایی که گیرنده های FZD و مسیر سیگنال دهی WNT را فعال می کنند، بازسازی کرد.

از آنجایی که انواع اختلالات منشأ خود را در اختلال عملکرد سد خونی مغزی دارند، کو در مورد پتانسیل درمانی برای انواع بیماری‌های عصبی دیگر، مانند آلزایمر، مولتیپل اسکلروزیس و تومورهای مغزی هیجان‌زده است.

کو گفت: “ما امیدواریم این اولین گام به سمت توسعه نسل جدیدی از داروهایی باشد که می تواند سد خونی مغزی را با استفاده از استراتژی و هدف مولکولی بسیار متفاوت نسبت به داروهای فعلی ترمیم کند.”