دانشمندان دو داروی جدید را با الهام از یک داروی گیاهی روانگردان سنتی آفریقایی به نام ایبوگاین ساخته اند که می تواند با هدف قرار دادن ناقل سروتونین، اعتیاد و افسردگی را در موش ها درمان کند. این ترکیبات اثرات مطلوب ایبوگائین را بدون عوارض جانبی تقلید می کنند و آزمایشات بیشتر برای کشف پتانسیل درمانی آنها در حال انجام است.
مولکول های مورد نظر از داروهای ضد افسردگی SSRI قوی تر هستند و از عوارض جانبی خطرناک ایبوگائین جلوگیری می کنند.
دو داروی جدید بالقوه برای درمان اعتیاد و افسردگی توسط دانشمندان ساخته شده است که از خواص دارویی یک گیاه روانگردان سنتی آفریقایی به نام ibogaine استخراج شده است. هنگامی که این ترکیبات در دوزهای بسیار پایین تجویز شدند، توانستند علائم مرتبط با هر دو اختلال را در موش کاهش دهند.
این مطالعه که اخیراً در مجله منتشر شده است سلول، تحقیقات خود را بر روی نحوه تعامل ibogaine با ناقل سروتونین (SERT) استوار کرد – یک هدف رایج برای داروهای ضد افسردگی SSRI مانند فلوکستین (Prozac). یک تیم تحقیقاتی مشترک از دانشگاه‌های UCSF، ییل و دوک عملاً 200 میلیون ساختار مولکولی را غربال کردند تا ساختارهایی را شناسایی کنند که با SERT به روشی مشابه ایبوگائین در تعامل بودند.
برخی از مردم برای درمان اعتیاد به ایبوگائین سوگند یاد می کنند، اما داروی خیلی خوبی نیست. برایان شویچ، دکترا، نویسنده ارشد و استاد دانشکده داروسازی UCSF، گفت: این عوارض جانبی بدی دارد و برای استفاده در ایالات متحده تایید نشده است. “ترکیبات ما تنها یکی از اثرات دارویی ایبوگائین را تقلید می کند و هنوز هم مطلوب ترین اثرات آن را بر رفتار، حداقل در موش ها تکرار می کند.”
ده‌ها دانشمند از آزمایشگاه‌های شویچت، آلن باسبام، دکترا، و آشیش منگلیک، دکترای دکترا، (UCSF)؛ گری رودنیک، دکترا، (ییل)؛ و بیل وتسل، دکترا، (دوک) به نشان دادن وعده دنیای واقعی این مولکول‌های جدید، که در ابتدا با استفاده از روش‌های محاسباتی شویچت شناسایی شدند، کمک کردند.
اتصال شامل آزمایش سیستماتیک ساختارهای شیمیایی مجازی برای اتصال با پروتئین است و دانشمندان را قادر می سازد تا سرنخ های دارویی جدید را بدون نیاز به سنتز آنها در آزمایشگاه شناسایی کنند.
ایشا سینگ، Ph.D.، یکی از همکاران اول، گفت: «این نوع پروژه با تجسم نوع مولکول‌هایی که در یک پروتئین قرار می‌گیرند، اتصال کتابخانه، بهینه‌سازی و سپس تکیه بر یک تیم برای نشان دادن کار مولکول‌ها آغاز می‌شود.» نویسنده مقاله که کار را به عنوان پسادکتر در آزمایشگاه شویچ انجام داد. اکنون می دانیم که پتانسیل های درمانی استفاده نشده زیادی در هدف قرار دادن SERT وجود دارد.
ایبوگائین در ریشه های گیاه ایبوگا که بومی آفریقای مرکزی است یافت می شود و هزاران سال است که در آیین های شمنیستی مورد استفاده قرار می گیرد. در قرن 19 و 20، پزشکان در اروپا و ایالات متحده استفاده از آن را در درمان انواع بیماری ها آزمایش کردند، اما این دارو هرگز مورد استقبال گسترده قرار نگرفت و در نهایت در بسیاری از کشورها غیرقانونی شد.
شویچ توضیح داد که بخشی از مشکل این است که ایبوگائین با بسیاری از جنبه های زیست شناسی انسان تداخل دارد.
شویچ گفت: “ایبوگائین به hERG متصل می شود، که می تواند باعث آریتمی قلبی شود، و از دیدگاه علمی، یک داروی “کثیف” است که به اهداف زیادی فراتر از SERT متصل می شود. قبل از این آزمایش، ما حتی نمی دانستیم که آیا مزایای ایبوگائین از اتصال آن به SERT ناشی می شود یا خیر.
شویچ، که از اتصال بر روی گیرنده های مغز برای شناسایی داروهایی برای درمان افسردگی و درد استفاده کرده است، پس از آن که رودنیک، کارشناس SERT در دانشگاه ییل، یک دوره استراحت را در آزمایشگاه خود گذراند، به SERT و ibogaine علاقه مند شد. سینگ این پروژه را در سال 2018 آغاز کرد، به این امید که سر و صدای ibogaine را به درک بهتری از SERT تبدیل کند.
این اولین آزمایش اتصال آزمایشگاه شویچ بر روی یک انتقال دهنده – پروتئینی که مولکول ها را به داخل و خارج سلول ها حرکت می دهد – به جای گیرنده بود. یک دور اتصال، کتابخانه مجازی را از 200 میلیون به تنها 49 مولکول کاهش داد که 36 مورد از آنها قابل سنتز بود. آزمایشگاه رودنیک آنها را آزمایش کرد و دریافت که 13 SERT را مهار می کند.
سپس این تیم «پارتی‌های لنگرگاه» با هدایت واقعیت مجازی برگزار کردند تا به سینگ در اولویت‌بندی پنج مولکول برای بهینه‌سازی کمک کنند. دو قوی‌ترین مهارکننده‌های SERT برای آزمایش‌های دقیق روی مدل‌های حیوانی اعتیاد، افسردگی و اضطراب با تیم‌های Basbaum و Wetsel به اشتراک گذاشته شد.
“به یکباره، آنها ظاهر شدند – در آن زمان بود که این داروها بسیار قوی تر از پاروکستین به نظر می رسیدند. [Paxil]شویچ گفت.
Manglik، متخصص میکروسکوپ کریو الکترونی (cryo-EM)، تأیید کرد که یکی از این دو دارو، با نام ‘8090، در SERT در سطح اتمی مطابقت دارد به گونه‌ای که بسیار شبیه پیش‌بینی‌های محاسباتی سینگ و شویچت است. این داروها SERT را به روشی مشابه ایبوگائین مهار کردند، اما بر خلاف روانگردان، اثر آنها قوی و انتخابی بود، بدون تاثیر سرریزی بر روی پانل صدها گیرنده و ناقل دیگر.
باسبام گفت: “با این نوع قدرت، ما امیدواریم که پنجره درمانی بهتری بدون عوارض جانبی داشته باشیم.” کاهش دوز تقریباً 200 برابری می تواند تفاوت بزرگی برای بیماران ایجاد کند.
شویچ ساختار هر دو مولکول جدید را به سیگما آلدریچ، شرکت تولید کننده مواد شیمیایی، ارائه کرده است تا آنها را برای آزمایش های بیشتر توسط دانشمندان دیگر در دسترس قرار دهد، در حالی که او همچنان به دنبال مولکول های دقیق تر است.
با توجه به اینکه میلیون ها بیمار همچنان از افسردگی یا اعتیاد رنج می برند، درمان های آینده نگر جدیدی مورد نیاز است.
باسبام گفت: «این واقعاً راهی است که علم باید انجام شود. ما گروهی را با تخصص در زمینه‌های متفاوت انتخاب کردیم و به چیزی رسیدیم که واقعاً ممکن است تفاوت ایجاد کند.»
مرجع: “کشف بر اساس ساختار بازدارنده های انتخابی ناقل سروتونین” توسط ایشا سینگ، آنوبها ست، کریستین بیلسبول، جوآئو براز، رامونا ام. رودریگوئز، کاستوری روی، بیت لحم بکله، ورونیکا کریک، زی پینگ هوانگ، دانیلا بویتسف، ولادیمیر ام. پوگورلوف، پرنیان لک، هنری اودانل، والتر سندنر، جان جی. اروین، برایان ال راث، آلن آی. باسبام، ویلیام سی وتسل، آشیش مانگلیک، برایان کی. شویچت و گری رودنیک، 2 مه 2023، سلول.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.04.010
این مطالعه توسط آژانس پروژه های تحقیقاتی پیشرفته دفاعی و سازمان تامین مالی شده است موسسه ملی بهداشت.