شواهد جدید نشان می‌دهد که افزودن درمان هدفمند ایبروتینیب (Imbruvica) به یک رژیم شیمی‌درمانی استاندارد می‌تواند طول عمر برخی از افراد جوانتر مبتلا به نوع خاصی از لنفوم سلول B منتشر (DLBCL) را بهبود بخشد. این یافته ها، در 4 نوامبر 2021، در سلول سرطانی، از تجزیه و تحلیل جدیدی توسط محققان در موسسه ملی سرطان (NCI)، بخشی از مؤسسه ملی بهداشت، از یک کارآزمایی بالینی فاز 3 که قبلاً انجام شده بود، به دست آمده است.
نتایج اولیه آن مطالعه که به عنوان کارآزمایی PHOENIX شناخته می‌شود، نشان داد که ترکیب ایبروتینیب با رژیم شیمی‌درمانی استاندارد به بیماران مبتلا به نوعی از DLBCL به نام DLBCL غیر GCB کمک نمی‌کند تا در کل عمر طولانی‌تری داشته باشند. با این حال، با تجزیه و تحلیل نمونه‌های بیوپسی تومور از بیماران تحت آزمایش، محققان NCI و همکارانشان اکنون نشان داده‌اند که بیماران جوانتر با زیرگروه‌های ژنتیکی خاص DLBCL غیر GCB، به نام MCD و N1، پاسخ استثنایی به ترکیب درمان داشتند. چنین بیمارانی سه سال پس از تشخیص بدون بیماری زنده می مانند.
لوئیس ام. استادت، MD، Ph.D.، رئیس شعبه بدخیمی های لنفاوی در تحقیقات سرطان در NCI، گفت: «مردم فکر می کردند کارآزمایی کارآیی نداشت. “اما اتفاق جالبی در حال رخ دادن بود – اگر فقط بیماران جوان زیر 60 سال را در نظر بگیرید، آنها واقعاً از ایبروتینیب سود می‌برند، و ما اکنون می‌دانیم که چرا.”
Wyndham H. Wilson، MD، Ph.D.، محقق ارشد بدخیمی های لنفاوی گفت: «این تجزیه و تحلیل جدید منطق قانع کننده ای را برای پزشکان فراهم می کند تا اضافه کردن ایبروتینیب را به شیمی درمانی استاندارد برای درمان اولیه بیماران جوان تر با DLBCL غیر GCB در نظر بگیرند. شعبه و یکی از نویسندگان مطالعه.
DLBCL شایع ترین نوع لنفوم است که 40 درصد موارد لنفوم را در سراسر جهان تشکیل می دهد. این سرطان با رشد سریع بر سلول های B، نوعی گلبول سفید، تأثیر می گذارد و معمولاً از غدد لنفاوی شروع می شود. افراد مبتلا به DLBCL معمولاً با یک رژیم شیمی درمانی به نام R-CHOP که شامل سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین، وین کریستین، پردنیزون و آنتی بادی مونوکلونال ریتوکسیماب است، درمان می شوند. اما R-CHOP برای همه افراد مبتلا به DLBCL موثر نیست.
در دهه 2000، محققان برای درک بهتر تنوع فردی در پاسخ به درمان، الگوهای فعالیت ژن را در تومورهای DLBCL تجزیه و تحلیل کردند. آنها کشف کردند که سه زیر گروه مولکولی DLBCL وجود دارد: مرکز ژرمینال مانند سلول B (GCB)، شبه سلول B فعال (ABC)، و طبقه بندی نشده. محققان بعداً دریافتند که این زیرگروه ها به شیمی درمانی متفاوت پاسخ می دهند. اخیراً، محققان نشان دادند که زیرگروه‌های ABC و GCB را می‌توان به هفت زیرگروه ژنتیکی تقسیم کرد که به شیمی‌درمانی نیز پاسخ متفاوتی می‌دهند.
ایبروتینیب اولین درمان هدفمندی بود که برای درمان DLBCL مورد ارزیابی قرار گرفت. این دارو با مسدود کردن فعالیت بروتون تیروزین کیناز، پروتئینی که در رشد و بقای سلول های B نقش دارد، عمل می کند. سلول های سرطانی ABC DLBCL برای زنده ماندن به این پروتئین نیاز دارند. در یک کارآزمایی بالینی فاز 2 قبلی که شامل بیماران مبتلا به DLBCL عودکننده بود، محققان دریافتند که درمان با ایبروتینیب به تنهایی منجر به کوچک شدن تومور در 37 درصد از بیماران با نوع ABC اما تنها 5 درصد از بیماران با نوع GCB شد.
متعاقباً، محققان کارآزمایی PHOENIX را برای ارزیابی تأثیر افزودن ایبروتینیب به R-CHOP در بیماران مبتلا به DLBCL غیر GCB تازه تشخیص داده شده راه اندازی کردند. اگرچه آن کارآزمایی به طور کلی هیچ مزیتی برای بقای افزودن ایبروتینیب به R-CHOP نشان نداد، وقتی محققان به طور خاص به شرکت کنندگان 60 ساله و کمتر در کارآزمایی نگاه کردند، مزایای افزودن ایبروتینیب به R-CHOP آشکار شد. بیماران بالای 60 سال از افزودن ایبروتینیب به R-CHOP سودی نبردند، احتمالاً به این دلیل که اغلب این ترکیب را به خوبی تحمل نمی کردند و مجبور بودند درمان را به موقع متوقف کنند.
آنچه در کارآزمایی PHOENIX مشخص نبود این بود که آیا همه بیماران جوانتر با DLBCL غیر GCB از ایبروتینیب سود می‌برند یا اینکه برای بیمارانی با زیرگروه‌های ژنتیکی خاصی سود بیشتری دارد. برای به دست آوردن بینش در مورد این سوال، محققان تجزیه و تحلیل ژنتیکی را بر روی نمونه های تومور از 773 از 838 شرکت کننده انجام دادند و با استفاده از الگوریتمی به نام LymphGen که دکتر Staudt با همکار NCI خود جورج رایت، Ph.D.
آنها نشان دادند که بیشتر فواید ایبروتینیب در بیماران مبتلا به ABC DLBCL بود که مشابه مطالعه قبلی بود. ABC DLBCL را می توان به چهار زیر گروه ژنتیکی تقسیم کرد: MCD، N1، BN2 و A53. محققان دریافتند که بیمارانی که 60 سال و جوانتر با زیرگروه MCD بودند، نرخ بقای سه ساله بدون رویداد و کلی 100٪ با ایبروتینیب و R-CHOP داشتند، در مقایسه با بقای سه ساله بدون رویداد 48٪ و سه بقای کلی سال 69.6٪ با R-CHOP به تنهایی. بیماران جوانتر با زیرگروه N1 نیز نرخ بقای سه ساله بدون رویداد و کلی 100٪ با ایبروتینیب و R-CHOP داشتند، در مقایسه با بقای سه ساله بدون رویداد و بقای کلی 50٪ با R-CHOP به تنهایی.
به نظر نمی رسد که بیماران جوان با زیرگروه ژنتیکی BN2 از افزودن ایبروتینیب بهره مند شوند. با این حال، این زیرگروه در حال حاضر نرخ بقای کلی 82٪ با R-CHOP به تنهایی داشت.
علاوه بر نرخ پاسخ استثنایی در MCD و N1 DLBCL، ایبروتینیب برای برخی دیگر از بیماران جوان با DLBCL غیر GCB مفید بود. تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه آیا زیرگروه A53 – که محققان به دلایل فنی نتوانستند در این مطالعه شناسایی کنند – در این دسته قرار می گیرد مورد نیاز است.
اگرچه هیچ آزمایش تجاری برای شناسایی زیرگروه های MCD و N1 در دسترس نیست، دکتر Staudt اشاره کرد که شناسایی DLBCL غیر GCB به طور معمول انجام می شود.
او گفت: «سال‌هاست که ما فقط شیمی‌درمانی و ریتوکسیماب را برای ارائه این بیماران داریم. اکنون، ما امیدواریم که افزودن ایبروتینیب به درمان کنونی ممکن است به بیماران جوانتر شانس بیشتری برای زنده ماندن از این سرطان تهاجمی بدهد.
این مطالعه توسط برنامه های تحقیقاتی درون مدرسه ای NIH و NCI پشتیبانی شد. تحقیقات و توسعه Janssen، LLC، از آزمایش PHOENIX حمایت مالی کرد.