قرص های خوراکی ایمن و موثر به عنوان درمان مرسوم برای کم خونی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی

کم خونی یک مشکل شایع و گاهی ناتوان کننده در بین بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) است. کم خونی زمانی رخ می دهد که کلیه ها آسیب ببینند و تولید اریتروپویتین (EPO) را محدود کند – هورمونی که به بدن سیگنال می دهد تا گلبول های قرمز بسازد. در حال حاضر، بیماران مبتلا به CKD و کم خونی با عوامل تحریک کننده اریتروپوئزیس (ESAs) درمان می شوند که باید از طریق تزریق زیر جلدی یا به عنوان بخشی از دیالیز تجویز شوند. محققان بیمارستان بریگهام و زنان، مهارکننده‌های پرولیل هیدروکسیلاز فاکتور القاکننده هیپوکسی (مهارکننده‌های HIF PH) را بررسی کردند، دسته جدیدی از دارویی که می‌تواند به صورت خوراکی برای درمان کم خونی تجویز شود. کارآزمایی‌های ASCEND که توسط GlaxoSmithKline (GSK) حمایت می‌شد، یکی از این ترکیبات، داپرودوستات را در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز و در بیماران مبتلا به CKD که دیالیز نمی‌شوند، آزمایش کردند و ایمنی و کارایی داروی خوراکی را با درمان‌های معمول مقایسه کردند. در دو مطالعه منتشر شده در مجله پزشکی نیوانگلند و در یک ارائه همزمان در هفته کلیه نفرولوژی آمریکا، آنها داده هایی را ارائه کردند که نشان می داد داپرودوستات به اندازه ESA ها ایمن و مؤثر است.

آجی سینگ، MBBS، از بخش پزشکی کلیوی بریگام و محقق ارشد می گوید: «کم خونی برای بسیاری از بیماران مبتلا به CKD یک مشکل است و نیاز به مراجعه به بیمارستان یا تزریق زیر جلدی می تواند به گلوگاهی برای درمان تبدیل شود. آزمایشات “درمان دهان این قدرت را دارد که برای مراقبت از بیمار دگرگون کننده باشد.”

توسعه مهارکننده‌های پرولیل هیدروکسیلاز بر اساس اکتشافاتی است که توسط ویلیام جی. کایلین جونیور، از موسسه سرطان بریگام و دانا-فاربر و همکارانش در مورد چگونگی حس و سازگاری سلول‌ها با دسترسی به اکسیژن انجام شده است. این اکتشافات با جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 2019 شناخته شدند. در حالی که ESA ها به عنوان پایه برای EPO عمل می کنند تا مستقیماً تولید گلبول های قرمز خون را تحریک کنند، مهارکننده های HIF PH برای تثبیت پروتئین هایی که به عنوان عوامل القا کننده هیپوکسی شناخته می شوند عمل می کنند و بدن را تحریک می کنند. برای تولید EPO خود و بهبود انتقال آهن به مغز استخوان.

بسیاری از نگرانی های ایمنی در مورد ESA ها در طول سال ها ایجاد شده است، از جمله افزایش احتمالی خطر سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد، ترومبوز دسترسی عروقی، پیشرفت تومور و مرگ. کارآزمایی‌های فاز 3 ASCEND ایمنی قلبی عروقی و همچنین میزان موثر افزایش هموگلوبین را مهارکننده HIF PH ارزیابی کردند. رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) توسط یک کمیته مستقل در طول کارآزمایی مورد قضاوت قرار گرفت.

در میان 2964 بیمار تحت دیالیز که به طور تصادفی برای دریافت داپرودوستات یا ESA انتخاب شدند، سطح هموگلوبین 0.02±0.28 گرم در دسی لیتر با داپرودوستات و 0.10±0.02 گرم در دسی لیتر با ESA افزایش یافت که با نقطه پایانی از پیش تعیین شده کارآزمایی مطابقت داشت. MACE به ترتیب در 374 نفر از 1487 (25.2 درصد) و 394 از 1477 (26.7 درصد) شرکت کننده در گروه daprodustat و ESA رخ داد که نقطه پایانی از پیش تعیین شده کارآزمایی را برآورده کردند.

این تیم همچنین نتایج را در بین 3872 بیمار غیر دیالیز گزارش کرد. برای این بیماران، سطح هموگلوبین نیز افزایش یافت – 0.02±0.74 گرم در دسی لیتر با داپرودوستات و 0.66±0.66 گرم در دسی لیتر با ESA، که با نقطه پایانی از پیش تعیین شده کارآزمایی مطابقت داشت. MACE به ترتیب در 378 شرکت‌کننده از 1937 (19.5 درصد) شرکت‌کننده در گروه daprodustat و در 371 از 1935 (19.2 درصد) شرکت‌کننده در گروه ESA رخ داد که دوباره با نقطه پایانی از پیش تعیین‌شده کارآزمایی مواجه شدند.

نویسندگان خاطرنشان می‌کنند که این کارآزمایی دارای محدودیت‌های متعددی بود، از جمله طراحی برچسب باز آن، که به شرکت‌کنندگان اجازه می‌داد از درمان تعیین شده و گزارش احتمالی جانبدارانه عوارض جانبی مطلع شوند. علاوه بر این، در حالی که کارآزمایی چندین سال به طول انجامید، مهارکننده‌های HIF-PH می‌توانند اثرات نامطلوب انکوژنیک یا سایر اثرات نامطلوب طولانی‌مدت بالقوه داشته باشند، که برای شناسایی نیاز به پیگیری طولانی‌مدت دارد. مطالعات بر روی ESAs darbepoetin alfa و epoetin alfa متمرکز شده‌اند و یافته‌ها ممکن است برای سایر ESA‌ها قابل اجرا نباشد. اما یکی از نقاط قوت کارآزمایی ها اندازه آنها بود که بزرگتر از آزمایشات بالینی قبلی مهارکننده های HIF-PH با نتایج قوی تر بود.

سینگ گفت: “ما دریافتیم که تحویل خوراکی داپرودوستات به همان اندازه درمان معمولی کار می کند – افزایش و حفظ سطح هموگلوبین در بیماران غیر دیالیزی و حفظ سطح در بین بیماران دیالیز – و به همان اندازه ایمن بود.” این می تواند راه جدیدی برای درمان افراد مبتلا به بیماری کلیوی، اجتناب از تزریق در حالی که بدن را برای تولید گلبول های قرمز تحریک می کند، ایجاد کند.