پاتومکانیسم در بیماری قلبی کشف شد

تیتین یک پروتئین “تایتانیک بزرگ” است – بزرگترین پروتئین در بدن انسان – که حرکات کشسانی عضلات ما از جمله قلب را ممکن می کند. جهش در ژن تیتین (TTN) که این عملکرد را مختل می کند، شایع ترین علت بیماری عضله قلب به نام کاردیومیوپاتی متسع (DCM) است که با عملکرد ضعیف پمپ مشخص می شود. با این حال، مشخص نشده بود که چرا جهش‌های TTN باعث بیماری می‌شوند، یعنی کدام پاتومکانیسم‌ها زمینه‌ساز DCM هستند. تیمی از متخصصان به سرپرستی پروفسور ولفگانگ لینکه، مدیر مؤسسه فیزیولوژی II در دانشگاه مونستر، به بینش‌های مهمی در مورد پاتومکانیسم‌های DCM به دلیل جهش TTN دست یافته‌اند که اکنون در مجله منتشر شده است. پزشکی ترجمه علوم.

رهبر پروژه ولفگانگ لینکه می‌گوید: «DCM می‌تواند دلایل مختلفی داشته باشد، اما شایع‌ترین آنها نوع خاصی از جهش TTN به نام کوتاهی است». در بیمارانی که دارای چنین نوع کوتاه کننده TTN یا TTNtv هستند، یکی از دو آلل TTN کوتاه می شود، در حالی که الل دیگر معمولا سالم است. ولفگانگ لینکه می‌گوید: اگرچه TTNtv تقریباً یک دهه است که باعث ایجاد DCM می‌شود، اما تا کنون کشف پاتومکانیسم‌های کلیدی این بیماری طول کشیده است.

این تیم با همکاری مرکز قلب و دیابت در Bad Oeynhausen، بیش از 100 نمونه بافت را از قلب‌های DCM انسان که در مرحله پایانی از کار افتاده بودند، مطالعه کردند و حدود 20 درصد را با TTNtv کشف کردند. با اندازه گیری محتوای پروتئین تیتین معمولی، دانشمندان دریافتند که قلب بیماران دارای TTNtv دارای تیتین نرمال کمتری نسبت به قلب های DCM بدون TTNtv و قلب های بدون نقص اهداکنندگان عضو است. از دست دادن پروتئین تیتین معمولی باعث کاهش تعداد واحدهای انقباضی شد که کاهش نیروی انقباضی قلب‌های TTNtv-DCM را توضیح می‌دهد. ولفگانگ لینکه توضیح می‌دهد: «اگرچه آلل سالم TTN حتی بیشتر از حد معمول تیتین طبیعی تولید می‌کند، اما نمی‌تواند کمبود یک آلل سالم دوم را جبران کند.

برای اولین بار، تیم همچنین توانست نشان دهد که قلب بیماران TTNtv حاوی پروتئین تیتین کوتاه شده است. Wolfgang Linke می افزاید: “ما نشان دادیم که این پروتئین های کوتاه شده بی فایده هستند، زیرا آنها در واحدهای انقباضی سلول های عضله قلب گنجانده نمی شوند.” در عوض، پروتئین های کوتاه شده در حباب ها یا دانه های درون سلولی جمع آوری می شوند. درست مانند بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند آلزایمر، این پروتئین‌های انباشته می‌توانند سمی باشند. به طور مناسب، تیم تحقیقاتی همچنین کشف کردند که سلول‌های عضلانی قلب بیماران مبتلا به TTNtv-DCM با سیستم کنترل کیفیت پروتئین درون سلولی، که معمولاً پروتئین‌های معیوب یا قدیمی را «پاک‌سازی» می‌کند، مشکل دارند. به نظر می‌رسد که این سیستم تحت تأثیر مقادیر زیادی پروتئین تیتین کوتاه قرار گرفته است و بنابراین به درستی عمل نمی‌کند.

ولفگانگ لینکه متقاعد شده است که “مطالعه زمینه جدیدی را در این زمینه ایجاد می کند”. در کنار توضیح پاتومکانیسم ها، تیم او همچنین راهبردهای درمانی ممکنی را برای بیماران مبتلا پیشنهاد کرد. برای این منظور، آنها از کشت سلولی عضله قلب انسان به دست آمده از بافت بیمار TTNtv که دوباره به سلول های بنیادی برنامه ریزی شده بود، استفاده کردند. “با کمک همکارانمان در گوتینگن، ما می‌توانیم نشان دهیم که سلول‌های کشت‌شده با TTNtv همان پاتومکانیسم‌های قلب بیماران TTNtv را نشان می‌دهند و مهار سیستم کنترل کیفیت پروتئین وضعیت را بدتر می‌کند. نکته مهم، کشت سلولی با یک TTNtv نسبت به افراد سالم نیروی انقباضی کمتری ایجاد کرد اما ویرایش ژن با استفاده از CRISPR-Cas9 جهش را ترمیم کرد و نیروی انقباضی را نجات داد. اگرچه ویرایش ژنتیکی به این شکل در بیماران هنوز امکان‌پذیر نیست، مطالعه ما نشان می‌دهد که اصولاً بیماران می‌توانند با استفاده از این روش درمان شوند. رویکرد»، ولفگانگ لینکه توضیح می دهد.