یافتن اهداف جدید برای لوسمی میلوئید حاد در کودکان

لوسمی حاد میلوئیدی (AML) دومین لوسمی شایع در کودکان است. درمان آن سخت است و در برخی موارد می تواند کشنده باشد. در حالی که اخیراً موفقیت‌هایی در درمان‌های هدفمند ژنتیکی برای بزرگسالان حاصل شده است، AML دارای ویژگی‌های ژنتیکی متفاوتی در کودکان است و مراقبت‌ها به کندی پیشرفت کرده است.

کیمبرلی استگمایر، دکتر کیمبرلی استگمایر، یکی از مدیران برنامه بدخیمی خونی در مرکز سرطان و اختلالات خونی کودکان دانا-فاربر/بوستون می‌گوید: «وضعیت مراقبت از کودکان مبتلا به AML بسیار شبیه به آنچه در دهه‌های گذشته بوده است. . برای کودکان تازه تشخیص داده شده، استاندارد شیمی درمانی سیتوتوکسیک با استفاده از ترکیبی از داروهای قدیمی، و برای برخی از کودکان، پیوند سلول های بنیادی است.

محققان شروع به آزمایش چند درمان هدفمند در کودکان کرده‌اند، مانند ونتوکلاکس، که در بزرگسالان مبتلا به AML استفاده می‌شود، و SNDX-5613، دارویی که اکنون در حال آزمایش‌های بالینی برای کودکان مبتلا به بازآرایی ژن لوسمی ترکیبی (MLL) است. اما همه کودکان مبتلا به AML شبیه هم نیستند و گزینه های درمانی بیشتری مورد نیاز است.

اولویت‌بندی «وابستگی‌های» AML

استگمایر و همکارانش در موسسه برود هاروارد و MIT یک سیستم غربالگری سیستماتیک برای شکار اهداف بالقوه بیماری جدید در AML ابداع کرده‌اند. با استفاده از ویرایش ژن CRISPR، ژن‌های سلول‌های سرطانی را یکی یکی حذف می‌کند و به دنبال ژن‌هایی است که سرطان برای بقای روزمره به آن‌ها نیاز دارد. اگر سلول ها بمیرند یا رشدشان متوقف شود، این نشانه ای است که ژن می تواند برای مهار سرطان هدف قرار گیرد.

با استفاده از این روش، تیم اخیراً نقشه وابستگی سرطان کودکان را برای انواع تومورهای جامد و تومورهای مغزی تهیه کرده است. Stegmaier اکنون امیدوار است که نقشه را با AML و سایر سرطان های خون گسترش دهد.

او می‌گوید: «ما مجموعه داده‌های رو به رشدی برای AML بر اساس کار در خطوط سلولی در آزمایشگاه داریم. اما سوال این بود که چقدر با داده‌های in vivo (از مدل‌های حیوانی AML) و مدل‌هایی که از سلول‌های AML استفاده می‌کنند که مستقیم‌تر از بیماران می‌آیند همبستگی دارد؟

شان لین، دکترا، یک محقق فوق دکترا در آزمایشگاه Stegmaier، این سوال را با یک مدل غربالگری جدید که به آنچه در زندگی واقعی اتفاق می‌افتد نزدیک‌تر است، حل کرده است. به جای سلول های داخل ظرف، از موش های زنده پیوند زده شده با سلول های سرطانی مشتق شده از بیماران مبتلا به AML استفاده می کند. در مطالعه ای که اخیراً در کشف سرطانلین، استگمایر و همکارانشان بسیاری از اهدافی که قبلاً در خطوط سلولی شناسایی شده بودند را تأیید کردند – و دو هدف را که به ویژه امیدوارکننده هستند، اولویت بندی کردند.

Stegmaier می‌گوید: «داده‌ها در بسیاری از مدل‌های مختلف AML حفظ می‌شوند و این واقعاً هیجان‌انگیز است.

دو هدف جدید برای دنبال کردن در AML

یکی از ضربه های قوی MARCH5 بود، ژنی که از روند مرگ سلولی به نام آپوپتوز جلوگیری می کند. استگمایر و لین فکر می کنند که اگر بتوان دارویی پیدا کرد که MARCH5 را مسدود کند، همراه خوبی برای ونتوکلاکس در مهار AML خواهد بود.

لین می‌گوید: «وقتی ما MARCH5 را در مدل موش‌مان حذف کردیم، سلول‌های لوسمی کمتر احتمال داشت زنده بمانند و نسبت به درمان ونتوکلاکس حساسیت بیشتری پیدا کردند.

استگمایر می افزاید: از آنجایی که پروتئین MARCH5 نقش کلی در حفظ بقای سلولی ایفا می کند، هدف قرار دادن آن می تواند برای گروه نسبتاً وسیعی از کودکان مبتلا به AML مفید باشد، صرف نظر از اینکه چه جهشی باعث شروع سرطان شده است.

دومین ضربه قوی SLC5A3 بود. سلول های AML برای جذب اینوزیتول به آن وابسته هستند، که نقش مهمی در متابولیسم سلول ایفا می کند.

لین توضیح می دهد: «پروتئین SCL5A3 مانند یک دروازه، یک انتقال دهنده است. “در زیرمجموعه ای از AML، سلول ها نمی توانند اینوزیتول را خودشان سنتز کنند، و برای دریافت آن کاملاً به انتقال دهنده متکی هستند. وقتی انتقال دهنده مسدود می شود، سلول های AML نمی توانند اینوزیتول را جذب کنند و نمی توانند رشد کنند.”

Stegmaier فکر می‌کند که می‌توان داروها را علیه SLC5A3 توسعه داد، زیرا داروهایی که ناقل‌های مشابه را هدف قرار می‌دهند ساخته شده‌اند. او در حال کار با شیمیدانان در موسسه Broad برای شناسایی داروهای بالقوه ای است که MARCH5 را هدف قرار می دهند و امیدوار است که به SLC5A3 گسترش یابد.

Stegmaier می‌گوید: «داده‌های in vivo ما در مدل‌های AML مشتق‌شده از بیمار نشان می‌دهد که سال‌ها تلاشی که برای نمایشگرهای مبتنی بر خط سلول انجام شد، ارزشمند بوده است». “افراد در جامعه سرطان در مورد کشف این اهداف جدید هیجان زده هستند.”